近年来，关于幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染与炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的关系结论不一，多数临床前及回顾性研究结果显示，HP与IBD之间存在负相关，HP感染可能对 IBD 病情的发展起到保护作用。研究认为这种负相关性与柳氮磺胺吡啶及抗生素用药史、HP的免疫调节特性及环境因素等相关，但IBD发病率的增加与HP根除是否存在直接的因果关系仍不确定。尽管HP 感染者应给予根除治疗，但对IBD患者或IBD易感基因携带者，常规根除HP需谨慎。本文就HP感染与IBD的关系、机制及HP根除后IBD的发展作一综述，以期对两者的关系有更全面的认识。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）作为肠道慢性炎症性疾病，包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），目前IBD的发病机制尚不清楚，但被认为与环境因素、基因易感、肠道微生物失调和免疫反应紊乱有关。研究已证实部分细菌和病毒与IBD发病相关。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）作为一种微需氧的革兰氏阴性菌，属于螺杆菌属，是引起胃炎、消化性溃疡及胃癌等疾病的明确病原菌。“2015年幽门螺杆菌胃炎京都全球共识意见”提出，HP相关胃炎无论有无症状、伴或不伴消化性溃疡和胃癌，均应视为一种感染性疾病；HP 感染者应给予根除治疗，除非有抗衡方面的考虑。近年来，多项研究发现HP感染与IBD也存在相关性，但结论不完全一致。明确IBD与HP感染的关系，可为 IBD病因分析及临床防治提供理论依据，本文就IBD与HP感染的相关性、机制及HP根除后IBD的发展作一综述，以期对两者的关系有更全面的认识。    

1 炎症性肠病与幽门螺杆菌感染的相关性

早在1994年，el-Omar等学者发表了第一篇IBD与HP感染相关性的研究[1]。该研究对纳入的110例IBD患者（63例UC患者、47例CD患者）进行HP抗体检测发现，IBD患者HP IgG抗体阳性率为22%，明显低于对照组的52%（P＜0.002），而UC和CD患者之间的HP阳性率无明显差异，认为IBD与HP感染呈负相关[1]。随后，各国学者进行了多个试验来研究HP感染与IBD之间的关系，结论并不完全一致，共有如下三种不同的观点。 

1.1 幽门螺杆菌感染与炎症性肠病呈负相关

多项研究发现 IBD 患者的HP感染率低于对照组，HP感染可能对 IBD 病情的发展起到保护作用。Bartels等进行的回顾性队列研究，在纳入人群接受HP C13尿素呼气试验后进行了为期6年的跟踪调查，结果发现HP阳性患者CD患病率低于HP阴性患者[OR=0.36，95%CI（0.17，0.75）]；在随访期内，HP阳性患者CD发生率显著低于HP阴性患者[HR=0.59，95%CI（0.36，0.96）][2]。国内学者对 416 例健康人群和208例IBD患者进行 C13 尿素呼气试验检测，结果显示IBD患者 HP 感染率为19.75%（CD患者为18.3%、UC患者为21.2%），显著低于年龄和性别匹配的对照组（48.8%）[3]。另一项关于儿童IBD患者HP感染情况的研究表明，新诊断的IBD患儿HP相关胃炎的发生率明显低于非IBD患儿（3.8% vs. 13.2%，P＜0.001），而IBD患儿的年龄明显高于非IBD儿童（P＜0.001）[4]，证实了儿童HP感染与IBD之间也存在负相关。 

1.2 幽门螺杆菌感染与炎症性肠病无相关性

有研究认为 HP 感染与 IBD 无相关性。Piodi等对72 例 IBD 患者（40 例 UC和32 例 CD患者）进行 C13 尿素呼气试验检测，结果发现IBD患者 HP 感染率（47%）略低于对照组（61%），但两组间差异无统计学意义（P=0.089），据此认为 IBD 与 HP 感染无相关性[5]。Parlak等对66例UC患者、45例CD患者及77名健康对照人群行胃镜检查及活检发现，UC患者胃黏膜组织中HP阳性率为69.7%、CD患者为62.2%，对照人群为63.3%，三组HP感染率差异无统计学意义[6]。Oliveira等研究发现，UC患者胃内HP感染率与非UC人群差异无统计学意义（53.7% vs. 52.1%，P=0.10），3例（7.1%）UC患者和1例（1.4%）非UC患者的结肠黏膜分离到HP，差异无统计学意义（P=0.13），推测 HP 感染与 UC 发病无关[7]。Bell等对IBD患者行结肠镜检查，取结肠黏膜组织DNA进行PCR扩增及活检组织染色均未能检测出HP，认为HP不太可能在IBD的发病机制中发挥作用[8]。

1.3 幽门螺杆菌为炎症性肠病的致病因素

另有研究认为，HP可能作为感染因素参与IBD的发生。Streutker等对60 例IBD患者（33 例UC、25 例CD及2 例不确定性结肠炎患者）和 29 例健康对照组人群行结肠镜检查和黏膜活检，随后从黏膜活检标本中提取 DNA进行 PCR 扩增及基因检测，在5 例 UC 患者及1 例CD患者的肠黏膜活检标本中提取到螺杆菌 DNA，而对照组均为阴性，并且基因测序与HP同源性，推测HP与 IBD 的致病有关[9]。关于CD儿童患者 HP 感染率的研究也有类似发现。一项研究共纳入 179 名儿童，包括102 例健康对照人群和77 例 CD 患者，接受肠镜检查和肠道黏膜活检，41.6%（32/77）的CD 患儿肠黏膜标本中检测到螺杆菌科 DNA，显著高于对照组的22.5%（23/102），提示 HP 可能参与 CD 的发生[10]。

尽管关于IBD与HP感染的相关性尚无定论，但目前关于HP和IBD之间关系的系统评价与Meta分析均提示HP感染与IBD之间存在负相关。Luther等Meta分析结果发现，IBD 患者 HP 总感染率（27.1%）显著低于对照组（40.9%），表明 HP感染对 IBD 发生发展起到一定的保护作用[RR=0.64，95%CI（0.54，0.75）] [11]。Castaño-Rodríguez等Meta分析结果显示，HP感染状态与IBD呈显著负相关[OR=0.43，95%CI（0.36，0.50）]，支持HP定植预防IBD发展的假设[12]。Shirzad-Aski等研究结果同样支持HP在IBD中起到保护作用的论述[OR=0.45，95%CI（0.39，0.53），P≤0.001）][13]。

2 幽门螺杆菌感染与炎症性肠病负相关的可能机制

2.1 药物影响

IBD治疗药物对HP感染率的影响仍存在争议。el-Omar等发现，正在接受柳氮磺吡啶治疗的IBD患者HP抗体阳性率为10%，接受5-氨基水杨酸（5-ASA）的IBD患者HP抗体阳性率则高至45%，与对照组相仿，从而推测IBD患者的低HP感染率与柳氮磺吡啶用药史相关[1]。然而，Piodi等研究则发现接受柳氮磺吡啶治疗的IBD患者HP感染率显著高于5-ASA治疗组（65% vs. 34%，P=0.017），认为可能对HP感染有保护作用的是5-ASA而不是柳氮磺吡啶[14]。而来自体外实验的研究，未能发现柳氮磺嘧啶及其代谢产物对HP有任何直接的杀菌或抑菌作用[14]。

有研究认为IBD患者中HP感染率低可能归因于既往长期使用抗生素治疗[15]。韩国学者研究了糖皮质激素、环丙沙星、甲硝唑、柳氮磺吡啶和5-ASA等不同治疗药物对 IBD 患者 HP 感染率的影响，结果发现除抗生素外，其他药物对HP的感染率影响不大[16]。Castaño-Rodríguez等Meta分析结果显示，HP和IBD之间的负相关性独立于以前使用的5-ASA和糖皮质激素，但抗生素使用可能会影响这种关联的大小[12]。来自国内的数据也显示，与对照组相比，曾服用甲硝唑（22.3% vs. 46.2%）或喹诺酮类抗菌药（19.1% vs. 39.1%）的IBD患者HP感染率显著降低， 证实抗生素一定程度上可降低IBD患者的 HP感染率[17]。 

2.2 幽门螺杆菌可诱导免疫耐受

目前多数研究认为HP可通过诱导免疫耐受起到对IBD的保护作用。动物实验显示，HP可诱导适应性免疫向免疫耐受的方向发展，而免疫耐受又可促进HP的持续性感染，同时还可抑制自身免疫反应和超敏T细胞反应，对调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）产生抑制作用[18-19]。研究表明，HP可通过TLR2信号传导介导，与树突状细胞（dendritic cells，DCs）相互作用，抑制DCs的激活，促进DCs向抗原耐受方向分化，进一步诱导幼稚T细胞向FOXp3+Tregs转化，而Tregs细胞可迁移至远处的淋巴组织，抑制初始Th0细胞向Th1和Th17的转化，并能进一步维持DCs处于半成熟状态，从而降低炎症因子的释放而抑制炎症反应[20]。

Owyang等通过体内外小鼠实验模型证明，HP基因组可通过与黏膜DCs的相互作用介导免疫调节特性，从而下调炎症反应的能力[21]。HP基因组DNA腔内注射能够下调DCs产生细胞因子IL-12和I型干扰素（IFN-1），从而改善急慢性结肠炎严重程度。另外，研究还发现HP基因组DNA对依赖TLR-4的脂多糖诱导DCs产生IL-12没有影响[21]，表明HP基因组DNA的抑制作用仅限于感受细菌DNA的TLR-9信号通路，揭示了TLR-9介导的机制在IBD发病机制中的重要性。

2.3 幽门螺杆菌感染可局限炎症反应

Higgins等用小鼠HP适应株（SS1）感染小鼠，发现 HP可减轻鼠伤寒沙门菌感染所致的结肠炎症反应，其机制可能为 HP通过抑制 Th17 的活性，导致伤寒沙门菌感染的小鼠肠系膜淋巴结组织中IL-10表达和活性增加，减轻炎症反应[22]。提示HP可通过胃外的免疫调节机制抑制下消化道Th17对细菌性结肠炎的反应，印证了上消化道和下消化道之间存在免疫串扰。Enqler等探索实验性HP感染及HP提取物对小鼠结肠炎模型的可能保护作用及其机制，结果发现HP感染及 HP 提取物均可减轻葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎和T细胞转移诱导的结肠炎的临床和组织病理学特征[23]。这种保护作用归因于黏蛋白 2（mucin 2，MUC2）的转录活化，进而形成MUC2黏液层来保护肠道上皮细胞；同时还可调节IL-18和 NLRP3 炎症体来减轻炎症反应，进而阻止 IBD 炎症的发展。

2.4 幽门螺杆菌感染与肠道微生物区系改变

近年的临床前和临床研究表明，HP感染不仅影响胃微生物区系和微环境的变化，而且慢性HP感染可能导致远端肠道微生物区系发生明显变化，降低了类杆菌的丰度，增加了Firmicum的丰度，并致短链脂肪酸产生阿克曼菌等细菌，上述因素均可降低IBD的易感性[24-25]。HP感染引起的胃酸分泌减少和高胃泌素血症，被认为是导致大肠微生物区系变化的因素。推测HP诱导的肠道微生物区系的改变和根除，有助于诱导IBD的发病。应深入研究HP-肠道微生物区系代谢物轴，以进一步了解IBD发病机制。

3 根除幽门螺杆菌与免疫反应之间的相互作用

从目前的流行病学资料及临床研究来看，HP感染可能与IBD发病呈负相关，但HP感染与IBD的因果关系仍不明确，抗HP治疗是否影响IBD的发病及自然病程，目前研究有限。Lin等收集了79 181例IBD患者的8年随访数据，比较HP感染治疗对自身免疫性疾病或IBD风险的影响，发现接受HP根除治疗的消化性溃疡患者发生自身免疫性疾病的风险显著增加（调整后的OR=2.36，P＜0.001），包括IBD（调整后的OR=2.15，P＜0.001）[26]。来自德国的小样本回顾性研究显示，HP根除成功后随访1年的数据发现未明显增加IBD的发病率[OR=0.43，95%CI （0.14，1.29），P=0.16]，但该研究认为仍不能排除HP根除是否会引发潜伏性IBD[27]。

尽管IBD发病率的增加可能与HP根除率平行，但仍不能确定是治疗本身还是治疗所产生的病原体的缺失对IBD的发展产生了致病影响。

4 结语

截止目前，流行病学和多数基础及临床研究均支持HP感染与IBD之间的负性关联，但这种负相关性是源于药物或环境等混杂因素，还是HP免疫调节特性所产生的保护作用所致，仍需进一步的研究。当下，迫切需要对根除HP治疗后IBD的进展情况及发病机制进行前瞻性的多中心队列研究。鉴于尚不能确定HP根除与IBD发病率的增加是否存在因果关系，故在临床工作中需考虑到胃癌预防和引发IBD的风险，是否应该为IBD患者或IBD易感基因携带者常规根除HP仍然值得进一步讨论。

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