喉癌是常见的头颈部肿瘤之一，在头颈恶性肿瘤发病率中居第2位，其发病率近年呈上升趋势[1]，2016年全球喉癌标准化发病率为2.2/10万[2]。其中最常见的组织类型为喉鳞状细胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma , LSCC），约占喉癌总量的95%[3]，尽管癌症的诊疗水平不断进步，喉癌仍是世界上死亡率较高的癌症之一[4]。既往关于癌症预后因素的研究主要集中于临床、病理及生物学方面，近年有研究表明心理学和社会学因素也可能影响癌症的预后[5]。婚姻状况是重要的心理学及社会学因素之一，此前已有研究表明婚姻状况可以影响非小细胞肺癌[6]、鼻咽癌[7]、葡萄膜黑色素瘤[8]患者的生存率，据此推测婚姻状况也可能影响LSCC患者的生存结局。本研究通过收集 SEER 数据库登记的患者社会经济学特征和预后因素进行统计学分析，阐明基于人群的LSCC预后特征，分析不同婚姻状况患者间的生存差异，并通过构建多变量Cox风险比例模型描述患者的生存状况，为改善LSCC患者预后提供社会心理学和诊断学依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源
SEER数据库是基于美国人群的报告系统，该系统收集与肿瘤相关的数据，包括发病率、治疗率、死亡率、婚姻状况以及其他人口统计学信息，涵盖美国大约28%的人口[9]。SEER数据库不包含可以鉴别患者具体身份的敏感信息，因此可以公开用于癌症的流行病学分析。
本研究根据数据代码分布，使用SEER-Stat 8.3.9软件收集SEER数据库中2004—2015年诊断为喉癌（C32.0-32.9）的患者资料。选择该年限范围是基于：①自2004年起可获得美国癌症联合委员会临床分期以及协作期的信息；②排除2015年以后确诊病例以确保有足够的随访时间。本研究已获得访问该数据库的权限（SEER-Stat用户名：16404-Nov2019），符合《赫尔辛基宣言》（2013年修订）。
1.2 研究对象与数据收集
研究对象纳入标准：①组织学确诊的LSCC患者。排除标准：①年龄小于18岁；②婚姻状态、种族、临床分期、死因未知；③未经组织学确诊；④超过一种类型的肿瘤患者。
本研究纳入的变量包括患者性别、年龄、种族、保险状况、肿瘤位置、病理分级、临床分期、手术、放疗、化疗等信息。婚姻状态分为已婚和未婚（包括离异、单身、丧偶和同居但未结婚）。年龄包括18~49、50~59、60~69、70~79，以及≥80岁5个阶段。种族包括白种人、黑种人、其他种族。肿瘤部位分为声带区、声带上区、声带下区、其它区域。肿瘤病理分级包括I低分化、 II中分化、III高分化、 IV极高分化、不清楚。肿瘤临床分期根据第六版《美国肿瘤研究联合委员会肿瘤分期手册》分为Ⅰ到Ⅳ期。本研究纳入的结局指标包括LSCC患者的5年总生存率、中位生存期、5年癌症特异性生存率。
1.3 统计学分析
将纳入的LSCC患者根据婚姻状况分为已婚和未婚两组，其中未婚组包含离异、单身、丧偶、同居但未婚等多种状态。为尽可能准确评估婚姻状况对LSCC患者生存结局的影响，对两组LSCC患者进行倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），以控制两组患者临床特征差异，减少混杂因素的影响。采用nearest匹配法，匹配比例设为1∶1，卡钳值设为0.02，两组患者其它临床因素卡方检验P值控制在0.05以上，减少其它因素对研究结果的影响，使其更加可靠。
PSM前后，对可能影响LSCC患者预后的因素[10-11]，包括性别、年龄、种族、保险状况、肿瘤位置、病理分级、临床分期、手术、放疗、化疗等分别进行Pearson卡方检验。使用Kaplan-Meier法评估LSCC患者5年总生存率和5年癌症特异性生存率，使用Log-rank检验评估生存曲线之间的差异。使用单变量和多变量Cox比例风险回归模型分别检验变量间的风险比（hazard ratio，HR）。统计学检验均为双侧检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。采用SPSS 25.0和R 3.6.3进行统计学分析。
2 结果
2.1 一般情况
根据纳排标准，本研究共纳入19 042例患者，其中男性15 404例（80.89%），女性3 638例（19.11%）。已婚患者10 066例（52.86%），未婚患者8 976例（47.14%），两组在性别、年龄、种族、保险状况、肿瘤部位、病理分级和临床分期，以及是否手术、放疗与化疗等方面差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表1。
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表格1 LSCC患者的基线特征（n，%）
Table1.Baseline characteristics of LSCC patients (n, %)
注：肿瘤病理分级包括I低分化、II中分化、III高分化、IV极高分化；临床分期参考第六版《美国肿瘤研究联合委员会肿瘤分期手册》
2.2 PSM前患者生存分析
生存分析显示已婚的LSCC患者5年总生存率（63% vs. 45%，P＜0.05）、中位生存期（109个月 vs. 46个月，P＜0.05）、5年癌症特异性生存率（75% vs. 60%，P＜0.05）均显著高于未婚者（图1）。
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图1 PSM前LSCC患者生存曲线
Figure1.Survival curves of patients with LSCC before PSM
注：A. 不同婚姻状况者5年总生存率的Kaplan-Meier生存曲线；B. 不同婚姻状况者5年癌症特异性生存率的 Kaplan-Meier生存曲线
2.3 PSM后患者一般情况
PSM后样本量为14 400例，共成功匹配7 200对患者。卡方分析显示已婚与未婚组在性别、年龄等临床特征方面分布均衡，见图2、图3、表2。
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图2 PSM前后倾向性得分的点状分布图
Figure2.Distribution of propensity scores before and after PSM
注：A.匹配前已婚组倾向性评分点状图；B.匹配后已婚组倾向性评分点状图；C.匹配后未婚组倾向性评分点状图；D.匹配前未婚组倾向性评分点状图； 匹配前，A与D对比点状分布密度差异不平衡；匹配后，B与C对比点状分布密度差异平衡
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图3 PSM前后倾向性得分的柱状分布图
Figure3.Columnar distribution of propensity scores before and after PSM
注：A.匹配前已婚组倾向性评分密度图；B.匹配前未婚组倾向性评分密度图；C.匹配后已婚组倾向性评分密度图；D.匹配后未婚组倾向性评分密度图；匹配前，A与B对比临床特征差异比例不平衡；匹配后，C与D对比临床特征差异平衡
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表格2 PSM后14 400例患者的临床特征（n，%）
Table2.Clinical characteristics of 14 400 patients with LSCC after PSM (n, %)
注：肿瘤病理分级包括I低分化、II中分化、III高分化、IV极高分化；临床分期参考第六版《美国肿瘤研究联合委员会肿瘤分期手册》
2.4 PSM后患者生存分析
PSM后生存分析显示已婚的LSCC患者5年总生存率（57% vs. 47%）、中位生存期（87个月vs. 53个月）、5年癌症特异性生存率（69% vs. 62%）均显著高于未婚组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图4。
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图4 PSM后14 400例LSCC患者的生存曲线
Figure4.Survival curve of 14 400 patients with LSCC after PSM
注：A.不同婚姻状况者5年总生存率的Kaplan-Meier 生存曲线；B.不同婚姻状况者5年癌症特异性生存率的 Kaplan-Meier 生存曲线
2.5 单因素与多因素Cox风险比例模型
单因素Cox风险模型结果表明未婚可能是LSCC患者5年癌症特异性生存率的危险因素[HR=1.28，95%CI（1.21，1.36），P＜0.05]；多因素Cox风险模型显示婚姻状态可能影响LSCC患者预后，未婚是LSCC患者5年癌症特异性生存率低的危险因素[HR=1.35，95%CI（1.27，1.43），P＜0.05]。同时，男性、高龄、未投保险、病理分级与临床分期高，以及未行手术治疗、放疗、化疗等也是LSCC患者预后不良的危险因素，详见表3。
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表格3 14 400例LSCC患者5年癌症特异性生存率的单因素及多因素Cox回归分析
Table3.Univariate and multivariate Cox regression analysis of cancer-specific survival in 14 400 patients with LSCC
注：肿瘤病理分级包括I低分化、II中分化、III高分化、IV极高分化；临床分期参考第六版《美国肿瘤研究联合委员会肿瘤分期手册》；-.排除
3 讨论
本研究的婚姻状态基于美国法律定义，未婚组包含离异、单身、丧偶、同居但未婚等多种状态，尽管不同的婚姻状态代表的背景意义有区别，但其共同点是无法律意义上的伴侣，意味着在患病时没有法律伴侣的陪伴与帮助。婚姻状况是社会经济学因素之一，已婚状态可作为社会经济支撑的替代指标，而好的经济支撑有助于改善患者的生存状态[12]。近年，随着对生物、心理、社会因素与疾病之间关系研究的逐渐深入，社会心理因素对癌症患者的影响受到了越来越多的关注[13]。多项研究表明婚姻等社会心理因素对疾病预后有重要的影响，Ben等研究发现，单身男性因暴力和意外死亡的风险是已婚男性的1.9倍[14]。另有研究显示，已婚的口腔癌和喉癌患者发生肿瘤转移的可能性较小[15]，离婚和亲人去世是食道癌和胃癌发生的危险因素[16]。
本研究多因素Cox回归分析显示，未婚可能是LSCC患者5年癌症特异性生存率的危险因素，反映婚姻状况对LSCC患者预后有重要影响。可能原因如下：首先，幸福和稳定的婚姻可以帮助LSCC患者建立良好的心理状态[17]，同时健康的家庭环境也可能会缓解工作和社交压力，减少患者抑郁、焦虑机会，提高生存率。其次，稳定的婚姻关系常伴随着较为宽裕的家庭经济状况，增加家庭的社会经济保障，提高购买更多医疗保险的可能性[18-19]。最后，婚姻往往能促进个人以及伴侣改善不良生活习惯如吸烟，饮酒，熬夜等，从而改善生活质量[20]。
本研究仍存在一定的局限性。首先，近年越来越多的医生提倡尽可能保留喉癌患者喉部的发声功能提高喉癌患者的生活质量，而SEER数据库缺乏LSCC患者生活质量的数据，可能导致本研究缺乏对LSCC患者生活质量的关注。其次，SEER数据库中的婚姻状态通常是患者首次就诊时记录的，缺乏对LSCC患者婚姻状态变化的动态随访。再次，SEER数据库仅包含患者的部分临床特征，缺乏吸烟、饮酒、HPV感染的临床数据，因此在纳入LSCC患者相关预后因素时可能不够完善。最后，由于目前中国人群喉癌研究多局限于小规模、局部的抽样调查，缺乏大规模、全人群的数据，因此将中国的研究同美国的数据进行对比的可靠性和科学性不够。未来应开展大规模的中国人群流行病学调查，探索婚姻状况影响LSCC患者生存质量的潜在机制，从而采取相应措施进一步改善喉癌患者的预后及生存质量。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。
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