成人斯蒂尔病（adult-onset Still's disease，AOSD）合并巨噬细胞综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一类少见但严重的自身免疫性疾病，其病死率高达30%~50%。多数文献报道AOSD继发MAS可导致血细胞减少及肝、肾、肺等多器官功能损害，但AOSD继发MAS导致危及生命的循环衰竭且常规抗休克治疗无效的情况却鲜有报道。本研究对安徽医科大学第二附属医院重症医学科于2017年10月至2018年4月收治的3例AOSD继发MAS导致休克的患者的临床资料进行报告，并复习相关文献资料。研究发现临床上一些血液系统肿瘤或风湿性疾病患者出现难以解释的循环衰竭，特别是合并铁蛋白显著升高时，往往提示可能存在噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）或MAS，而早期识别与及时治疗有利于改善患者预后。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemo-phagocytic lymphohistiocytosis, HLH）通常分为原发性和继发性两类，第一类与遗传因素有关，由于基因缺陷影响NK细胞、T细胞的功能，使机体天然免疫功能受损；第二类继发于自身免疫性疾病或血液系统肿瘤，是一种获得性疾病。继发于风湿免疫性疾病的HLH称为巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）[1]。大部分风湿性疾病都会继发MAS，如成人斯蒂尔病（adult-onset Still's disease，AOSD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等。继发MAS是自身免疫性疾病中一种少见但严重威胁生命的并发症，其病死率高达30%~50%[2-4]。多项研究表明AOSD继发MAS可导致血细胞减少及肝、肾、肺等多器官功能损害[3-4]，但鲜有出现危及生命的循环衰竭且常规抗休克治疗无效的情况。本研究对3例AOSD继发MAS导致休克患者的临床资料进行报告，并复习相关文献，旨在提高临床对该类疾病的早期诊断与治疗。

1 临床资料

病例1，女，19岁，因发热、皮疹伴关节肿痛10余天，急诊入住我院感染科。入院时体温达到 40.4℃，伴有双腕、左踝、右膝关节肿痛及颜面、下肢充血性皮疹，同时伴有颌下、腋下、腘窝淋巴结肿大，肝脏触及肿大。发病前有咽痛等上呼吸道感染病史，入院后予以阿奇霉素联合更昔洛韦抗感染，同时完善血培养、骨髓活检与培养、TORCH、EBV、CMV病毒核酸及风湿免疫指标等生化指标检查。住院期间患者体温呈弛张热型，且皮疹反复。经讨论患者符合Yamaguchi诊断标准和Fautrel诊断标准[5-6]，诊断AOSD明确，遵照指南给予甲泼尼龙（80 mg bid）控制病情。入院第13天患者出现血压下降（BP 87/48 mmHg），心率增快（bmp 120~130次/min），意识模糊伴尿少，且出现严重的酸中毒、高乳酸血症，转入ICU后气管插管行机械通气，给予大剂量血管活性药物维持血压（去甲肾上腺素 1.2 ug·kg-1·min-1），同时予以连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）等器官支持，在积极补液抗休克的同时，加用美罗培南联合万古霉素及卡波芬净抗感染治疗。鉴于患者存在凝血功能异常及血小板减少、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）显著升高（31 504 ng/mL）、低纤维蛋白原血症（0.9 g/L）的情况，全院多学科会诊认为患者无明确的感染及肿瘤病灶，且目前诊断依据国际组织细胞协会的HLH-2004标准[7]，考虑AOSD继发MAS。按照指南推荐予以甲泼尼龙（500 mg/d）、丙种球蛋白（20 g/d）以及联合环孢素A（50 mg bid）治疗，但患者循环功能未见改善，仍需大剂量血管活性药物维持。入ICU第2天加用依托泊苷（100 mg/d）化疗，第3天去甲肾上腺素由1.2 μg·kg-1·min-1减至0.02 μg·kg-1·min-1，SF由41 504 μg/L降至8 449 μg/L，不计血小板改良序贯器官功能评分（modified sequential organ failure assessment，mSOFA）由12分降至7分，序贯器官功能评分中血流动力学评分（hemodynamic SOFA，hdSOFA）由4分降至1分，乳酸提示患者循环指标较之前改善。患者入院第20天因化疗后出现严重骨髓抑制继发耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染，抢救无效死亡。

病例2，女，34岁，因发热伴咳嗽1周、皮疹4天入住我院感染科。入院时体温在38~39℃间波动，伴有咽痛、关节疼痛、躯干部红色皮疹以及全身多处淋巴结肿大。入院后给予美罗培南联合替考拉宁抗感染治疗，但患者体温仍升高，最高达40℃。进行血培养、骨髓细胞学、免疫分型及骨髓培养检查，均为阴性结果。结合患者有发热（体温≥39℃）、咽痛、关节痛、皮疹、淋巴结肿大、脾脏增大、肝功能异常、类风湿因子和抗核体阴性、白细胞≥15×109/L、SF显著增高（32 364 ng/L）、低纤维蛋白原血症（1.1 g/L）的情况，风湿科专家根据相关诊断标准[5-7]，诊断患者为AOSD继发MAS。入院第10天开始予以地塞米松（20 mg/d）、环孢素A（50 mg tid）等治疗，入院第11天患者出现血压下降（83/41 mmHg）伴心率增快（124次/min），血气分析提示严重酸中毒及高乳酸血症，转入ICU进一步诊治。入ICU后给予积极扩容补液、维持循环药物去甲肾上腺素（ 0.4 μg·kg-1·min-1）等支持治疗，在原有抗感染的基础上加用氟康唑，同时予以地塞米松（20 mg bid）、环孢素A（50 mg bid）及丙种球蛋白（20 g/d）控制原发病，但患者仍高热、血小板下降、纤维蛋白原下降、血脂增高、SF持续增高，上调并予以持续血管活性药物去甲肾上腺素（0.8 μg·kg-1·min-1），分别在入ICU第1天、第3天加用依托泊苷（100 mg/d）控制病情。入ICU第2天患者体温开始恢复正常，逐渐减停去甲肾上腺素，SF由32 364 μg/L降至5 788 μg/L，不计血小板mSOFA评分由10分降至4分，hdSOFA评分由4分降至0分，三系水平及凝血功能较前稳定，炎症指标、SF、肝功能等较之前均逐渐好转，皮疹明显减退，入ICU第4天调整激素为地塞米松（10 mg bid），继续给予环孢素A（50 mg bid）维持治疗。入ICU第7天患者生命体征平稳转回风湿免疫科继续治疗。

病例3，男，27岁，因发热1月余，由外院转入我院。患者院外持续发热＞2周，白细胞计数＞15×109/L，反复皮疹，有咽痛症状，肝功能异常，自身抗体阴性，院外反复抗感染治疗无效，多次血培养、骨髓培养阴性，骨髓细胞学与活检病理无血液系统病变，诊断AOSD。入院后患者再次出现高热，最高39.7℃，虽给予美罗培南联合替考拉宁抗感染治疗，但患者仍出现皮疹加重，SF异常增高（54 224 ng/L），肝功能转氨酶明显增高，血脂增高，纤维蛋白原较之前下降，诊断考虑AOSD，予以地塞米松（30 mg bid）、环孢素A（50 mg tid）、丙种球蛋白（25 g/d）抑制炎症。入院第3天突发心慌胸闷、呕吐症状，伴血压下降（69/52 mmHg），转入ICU后患者很快出现氧饱和度进行性下降，予以气管插管行机械通气，大剂量血管活性药物去甲肾上腺素（1.6 μg·kg-1·min-1）维持血压，继续予以美罗培南联合替考拉宁及卡泊芬净抗感染治疗。因患者合并严重乳酸酸中毒，肾功能不全，予以持续CRRT改善内环境。相关指标诊断[5-7]符合AOSD继发MAS。分别在入院第3天、第7天给予依托泊苷（100 mg/d）控制原发病。入院第4天患者体温开始恢复正常，去甲肾上腺素逐渐减停，SF由48 117 μg/L降至9 530 μg/L，不计血小板mSOFA评分由10分降至2分，hdSOFA评分由4分降至0分。入院第6天患者出现明显血小板减低，随后三系降低、粒细胞缺乏、血小板严重低下，予以粒细胞刺激因子、血小板生成素刺激造血，输血小板等对症治疗。入院第13天患者因化疗后严重骨髓抑制继发CRKP感染死亡。

2 讨论

AOSD作为一种排他性诊断的自身免疫性疾病，其与MAS的关联性近年才受到临床关注。有研究报道12%~15%的AOSD患者会继发MAS[8]，而继发于风湿性疾病的MAS死亡率高达30%~50%。临床上，MAS可以出现类似于脓毒症休克和多器官功能障碍等多种危及生命的疾病状态[9]，临床特点主要表现为发热、肝脾肿大、肝胆功能障碍、凝血障碍、2~3个细胞系的细胞减少、高SF血症、低纤维蛋白原、甘油三酯升高和骨髓噬血细胞增多等[10-11]。尽管骨髓检查中噬血细胞增多已被认为是MAS诊断的标准之一，但鉴于高达40%的HLH患者并未发现噬血细胞增多，因此仅依靠噬血细胞增多可能会延误MAS的诊断和治疗[12]。既往研究提示AOSD继发MAS常见于初发AOSD的年轻患者，AOSD早期就可能继发MAS，但由于MAS与AOSD活动期的临床特征会出现重叠且目前缺乏相关诊断金标准，导致早期识别MAS较困难[4,13]。可通过关键的临床特征和实验室结果来综合识别MAS，不能仅依赖于噬血细胞增多症的存在，对MAS的早期诊断和及时管理可以改善临床结果[14-15]。其临床治疗通常使用糖皮质激素、免疫制剂及丙种球蛋白[15-17]。HLH-2004标准推荐依托泊苷用于治疗HLH[7]，近年来也有报道依托泊苷对MAS具有治疗作用[14-15]。

截止至2020年10月，检索万方、知网等中文数据库，尚未发现报告AOSD继发MAS导致休克的临床研究。检索PubMed、Embase等英文数据库仅发现一篇相关研究。2018年Cherruault等报道了一组与侵袭性血液恶性肿瘤相关的病例，17例患者中13例为非霍奇金淋巴瘤，2例为高白细胞急性髓系白血病，2例为人类疱疹病毒-8相关的多中心型Castleman病，上述患者在入院后均出现了急性循环衰竭，尤其在出现肿瘤溶解综合征、HLH、压迫性大块肿瘤、肺部受累和弥散性血管内凝血等情况时需紧急化疗，结果发现化疗可使部分患者衰竭的器官功能迅速改善，特别是mSOFA评分显著下降，但部分患者化疗后出现多器官衰竭而迅速死亡[18]。他们提出这组血液系统恶性肿瘤患者在继发HLH等情况下出现的循环衰竭类似于脓毒性休克，通过紧急化疗可改善患者的休克状态[18]。而本研究报道的3例AOSD继发MAS患者同样在入院后迅速出现急性循环衰竭，均使用了大剂量血管活性药物，虽积极给予广谱抗生素及液体复苏等措施仍难以纠正休克，排除了感染性、出血性、过敏性和心源性等休克病因后，在常规治疗（激素、免疫抑制剂）的基础上给予依托泊苷紧急化疗，发现化疗后患者血管活性药物剂量、mSOFA评分显著下降，说明通过依托泊苷化疗可迅速纠正患者的循环衰竭，这与Cherruault等报道相似[18]。不同的是，本研究中有2例患者化疗后出现严重骨髓抑制，并继发CRKP感染，最终导致死亡。CRKP的感染可能与早期广谱抗生素，特别是碳青霉烯类抗生素的使用有关，故针对该类患者若考虑合并有MAS，那么早期抗感染策略可能需要调整。

多项研究认为由MAS/HLH引起的循环衰竭，可能的病理机制是网状内皮系统/单核吞噬系统极度活化，巨噬细胞、肿瘤细胞和CD8+T细胞被异常激活，大量释放如TNF-α、SF、IL-l、IL-6、IL-18和IFN-γ等细胞因子，形成细胞因子风暴[1-2,16-17]，导致全身多系统处于持续激活的炎症状态，进而引起毛细血管扩张及渗透性增加，有效循环血量不足，以及外周血管阻力下降，其病理生理学类似于脓毒性休克[19]，但其确切的病理机制仍有待研究。临床上AOSD与MAS有许多相似之处，如均以高热为主要临床表现，均累及网状内皮系统与单核巨噬系统，表现为肝、脾和淋巴结肿大，故早期诊断MAS具有一定难度[20]。有研究报告SF诊断MAS的特异度为97.1%，敏感度为98.0%[21]，其作为诊断MAS和评估预后的生物标志物，会随着病情的好转呈下降趋势。本研究中3例患者诊断MAS时SF均显著升高，而化疗后SF水平较化疗前明显下降，休克状态快速纠正。另有研究发现SF的增加也与IL-6、IL-18、IFN-γ和sCD163的增加以及IL-10/TNF-α比值的降低有关，且治疗开始后的48小时内SF下降15%预示着良好结局[21]。此外，当出现器官功能损伤的临床表现时，如肾功能不全、呼吸衰竭、休克和弥漫性血管内凝血，临床医生应警惕MAS的发生[4]。

综上所述，继发于血液系统肿瘤的HLH与风湿性疾病的MAS是一类预后严重不良的并发症，病死率高。临床上对一些血液系统肿瘤或风湿性疾病患者出现难以解释的循环衰竭，特别是合并SF显著升高时，往往提示可能存在HLH或MAS，而早期识别与及时治疗管理可能会利于改善患者的预后，需引起临床重视。

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