帕金森病（Parkinson's disease，PD）作为中老年人群中具有显著异质性的神经退行性疾病，以黑质-纹状体通路多巴胺能神经元变性坏死及路易氏体形成为主要特征，从而引起一系列运动及非运动症状[1]。运动症状包括震颤、运动迟缓、肌张力增高等[2]，其中震颤被大多数患者视为一种严重的致残症状，也是临床上最难治疗的症状之一[3]。根据临床表现的异质性，世界运动障碍学会统一帕金森病评定量表（Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）将PD分为震颤为主（tremor dominant，TD）型、姿势不稳定/步态困难（postural instability/gait difficulty，PIGD）型及中间型，其中TD型以静止性震颤为主，表现为静止时震颤，紧张时加重，随意运动时减轻，并且由于其对多巴胺药物能做出不同反应，是PD最复杂的症状之一[4]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是诊断与鉴别诊断PD样神经系统退行性疾病的重要工具[5]，其中弥散张量成像（diffusion-tensor imaging，DTI）序列能无创性显示脑白质纤维微观结构、形态及密度等信息，定量评估脑白质微观结构完整性，是目前运用最广泛的技术[6]，其常用指标如各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、轴向扩散率（axial diffusivity，AD）、径向扩散率（radial diffusivity，RD），可作为潜在的影像学标志物，量化脑白质的完整性，帮助早期发现病理改变 [7]。既往研究认为PD是一种“典型”的基底神经节病变，但基底神经节多巴胺缺失并不能完全解释PD的震颤症状，还存在其他脑区对震颤的发生起着重要作用 [8]。因此，寻找TD-PD的神经影像学标志物对于早期诊断、尽早干预至关重要。本文运用基于体素分析（voxel-based analysis，VBA）方法对TD-PD患者的DTI参数进行全脑结构分析，探讨其大脑结构的细微改变，以期为临床决策提供参 考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2019年12月至2023年3月在宜宾市第二人民医院神经内科就诊的PD患者临床资料，作为病例组。纳入标准：①符合英国脑库PD诊断标准，临床起病以静止性震颤症状为主；②右利手，年龄为45~80岁；③蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分 ＞23分（文盲＞17分）以确保入组受试者无认知障碍并能配合完成MRI扫描；④Hoehn-Yahr分级评分≤3分；⑤无磁共振扫描禁忌，包括幽闭恐惧症、体内携带心脏起搏器或金属等。排除标准：①症状性帕金森综合征、帕金森叠加综合征或其他疾病合并震颤；②有脑外伤或颅脑手术病史；③有急慢性脑血管病等神经系统疾病和精神病病史；④常规MRI扫描发现明显异常病灶 者。
同期以互联网等方式从宜宾当地社区招募与病例组性别、年龄及受教育年限相匹配的健康人群作为对照组。纳入标准：①既往体健，无神经及精神系统疾病；②右利手，年龄为45~80岁；③入组前两个月未服用过任何药物；④无MRI扫描禁忌，经影像科医生判断无明显脑结构异常者。排除标准：①存在严重的内外科疾病，如恶性肿瘤、脑出血、脑肿瘤、颅脑手术史等；②脑白质病变＞Fazekas 1级。本研究已获宜宾市第二人民医院医学伦理委员会批准（批号：2023-105-01），全体受试者均签署了知情同意书。
1.2 检查方法
MRI检查前，由经过专业培训的神经影像医师采用MoCA量表、MDS-UPDRS量表、Hoehn-Yahr分期、汉密尔顿焦虑量表、汉密尔顿抑郁量表测量研究对象认知情况、病情严重程度、焦虑抑郁状态。
MRI数据均在宜宾市第二人民医院MRI检查室完成采集，扫描设备为3.0特斯拉磁共振扫描仪（GE SIGNA Pioneer，美国）和8通道头部矩阵线圈。所有受检者均使用快速扰相梯度回波（FSPGR）成像序列采集3D-T1WI图像，扫描参数：重复时间（TR） =7.1 ms，回波时间（TE） =3.1 ms，翻转角（FA）=15 °，矩阵 =256×256，视野（FOV） =256 mm×256 mm，体素大小 =1 mm×1 mm×1 mm，层厚=1 mm，共168幅矢状位图像。DTI扫描参数：TR= 8 000 ms，TE=99.7 ms，FA=90 °，矩阵 = 128×128，FOV=240 mm×240 mm，体素大小 =1.9 mm×1.9 mm×4.0 mm，层厚=4 mm，共30个方向，每个方向34层图像，共1 020个全脑图像。
1.3 图像处理
首先将DICOM格式的3D-T1WI和DTI图像转化为NIFTI格式。应用英国牛津大学脑功能磁共振成像中心开发的FSL软件中的弥散工具箱（FDT）对DTI数据进行处理，包括头动、涡流、梯度方向校正，去除颅骨保留脑组织，最后进行张量计算，获得FA图、MD图、AD图和RD图。将所有参数图非线性配准到MNI152标准空间中的公共FMRIB58_FA_1mm模板，在SPM软件中采用5 mm半高全宽（FWHM）高斯核对配准后的各参数图进行平滑处理。将3D-T1WI图分别与各参数图配准，所有受试者标化后的白质图经过平均计算并自制白质掩膜模板（mask）用于双样本t检验，以消除脑脊液及灰质对统计结果的干扰。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0、SPM8软件进行统计分析。计数资料以例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数和标准差（
）表示，组间采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann- Whitney U检验。对白质各参数图进行双样本t检验，将年龄、性别及受教育程度作为协变量以排除其对结果的影响，簇水平经FWE方法校正。对服从正态分布资料采用Pearson相关性分析，对不服从正态分布资料使用Spearman相关分析，以评估病例组差异脑区各参数值与各项量表的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入50例研究对象，其中病例组31例，对照组19例。病例组男性15例、女性16例，平均年龄为（62.90±9.08）岁，受教育年限中位数为9.00（6.00，9.00）年；对照组男性9例、女性10例，平均年龄为（57.84±9.44）岁，受教育年限中位数为6.50（6.00，9.00）年。两组间性别、年龄、受教育年限差异无统计学意义（P＞0.05）。病例组MoCA评分为26.00（25.00， 27.00）分，MDS-UPDRS Ⅰ、MDS-UPDRS Ⅱ、MDS-UPDRS Ⅲ、MDS-UPDRS总分得分分别为（7.68±5.68）分、（10.45±6.03）分、（31.48±16.85）分、（49.61±22.80）分，其中MDS-UPDRS震颤评分为（10.16±5.54）分，Hoehn-Yahr分级为2.50（2.00，3.00）。
2.2 脑白质DTI各参数值比较
与对照组相比，病例组胼胝体体部FA值降低（体素水平P＜0.001，未校正；团簇P＜0.05，FWE校正），左小脑前叶、右额叶MD值、AD升高（体素水平P＜0.001，团簇P＜0.05，未校正），左小脑前叶RD值升高（体素水平P ＜0.001，团簇P＜0.05，未校正），见表1、图1。
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表格1 病例组与对照组DTI参数值存在差异的脑区
Table1.Brain regions with differences in DTI parameter values between the TD-PD group and the control group
注：*为团簇经FWE校正后P值；#为团簇未校正P值；FA.各向异性分数；MD.平均扩散率；AD.轴向扩散率；RD.径向扩散率。
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图1 病例组与对照组DTI参数差异脑区
Figure1.Brain regions of difference in DTI parameters between case and control groups
注：L.左侧，R.右侧；冷色为病例组参数值小于对照组，暖色为病例组参数值大于对照组；FA.各向异性分数；MD.平均扩散率；AD.轴向扩散率；RD.径向扩散率。
2.3 相关性分析
提取两组脑白质差异脑区的FA值、MD值、AD值、RD值，分别与MoCA评分、MDS-UPDRS Ⅲ评分、MDS-UPDRS震颤评分及Hoehn-Yahr分期进行相关性分析，结果发现病例组左小脑前叶MD值与Hoehn-Yahr分级呈正相关（r=0.417，P＜0.05），见表2。
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表格2 病例组DTI参数值相关性分析
Table2.Correlation analysis of DTI parameter values in the case group
注：*P＜0.05。
3 讨论
胼胝体作为人类大脑中最大的白质纤维束，包含了超过2亿个连接大脑半球的连合纤维，是两个半球之间信息整合的重要组织[9]，其在感觉、运动和高阶认知功能中均起着不可或缺的作用。胼胝体可分为五个亚区，并且不同亚区与PD的临床表现有特定的关联[10]。多项基于DTI的研究显示PD患者胼胝体各部存在白质纤维的损伤，并且部分参数值与MDS-UPDRS Ⅲ（运动部分）评分存在相关性。郝尚慈等[11]研究显示TD-PD患者胼胝体FA值较对照组降低。同样，一项研究显示，在基线水平及随访两年后PD患者胼胝体FA值均较对照组降低[12]，并随时间延长FA值显著降低，与Taylor等[13]研究结果相似，提示PD患者在疾病进展过程中存在白质结构的进行性损伤，且FA值降低可能与PD患者存在神经炎症相关[14]。上述研究与本研究结果一致，均表现出PD患者存在胼胝体微观结构的损伤变性。
然而，Wen等[15]对初诊未治PD患者的研究发现，与对照组和PIGD亚型组相比，TD亚型组胼胝体FA值增加，且多个白质束RD值降低，表明TD亚型组患者白质完整性更好，轴突变性和脱髓鞘更少。Andica等[16]运用VBA及fixel- based分析方法对未治疗PD患者进行研究，VBA方法显示对照组、TD-PD组及PIGD-PD组在FA值、MD值上均无统计学差异，fixel-based方法显示TD-PD患者纤维束中白质完整性增加。上述研究结果与本研究结果相反，即PD患者胼胝体结构较对照组更为完整。根据Brotchie等[17]提出神经回路的结构重塑可能是对多巴胺缺乏补偿的表现，FA值的升高或MD值、RD值的降低是对多巴胺能异常调节及左旋多巴摄入做出的适应性改变。因此，结果相悖的原因可能与患者病程长短、机体代偿能力差异相关。当胼胝体结构表现正常或FA值升高时可能与患者病程较短、机体的代偿较强相关；反之则提示患者存在脑白质脱髓鞘等完整性受损现象，从而导致大脑结构网络信息整合中断[18]。有研究还指出胼胝体的FA值可能与语言流畅性相关[19]，但相关研究不足。目前针对额叶的研究主要集中在认知功能方面[20]。本研究结果显示TD-PD组右额叶MD值、AD值升高，提示PD患者可能已经出现了白质轴突损伤或变性。研究表明，额叶白质连通性和完整性的破坏可能是认知能力下降和PD进展的早期指标[21]。因此，尽管目前本研究对象表现为认知正常，但未来仍有可能进展为认知障碍。
小脑在PD患者震颤机制中主要是通过小脑-丘脑-皮质（cerebello-thalamo-cortical，CTC）回路参与调节震颤相关的活动[22]。既往研究发现，PD患者的震颤症状与CTC回路的活动或连通性增加有关，并且通过代谢及电生理显像得出丘脑、小脑和壳核均参与震颤的发生[23]。此外，部分病理学研究指出，PD患者的小脑存在α突触核蛋白相关的病理改变以及铁质沉积，这可能是小脑参与震颤发生的病理生理学基础[24]。在Luo等 [23]研究中，与对照组和非震颤型PD患者相比，TD-PD患者表现出多个白质束的MD值和AD值升高，且主要涉及CTC回路。冷一峻等 [25]基于多模态MRI的研究发现，TD-PD组和PIGD-PD组的区别主要表现在脑桥横束、小脑皮质和中脑AD值上，TD-PD组上述区域AD值降低，这可能与皮质-脑桥-小脑回路参与震颤的调控有关 [26]。但也有少数研究发现，TD-PD组小脑MD值、FA值与对照组或非震颤组之间并无差异[15, 27]。在PD的病理进展过程中，存在多个脑区共同参与震颤发生的情况，而在疾病的不同阶段，可能由主要责任脑区对震颤产生影响。因此上述结果差异可能与病程长短不同从而导致引起震颤的主要责任脑区不同有关。另有研究发现，不同运动亚型的PD患者小脑具有不同的自发性神经元活动模式，并且从脑功能方面进一步阐述了小脑与震颤的发生紧密相关[28]。而形态学研究发现，小脑前叶体积与静息震颤、震颤严重程度呈正相关，并且小脑第IV小叶活动的增加可能起到降低静息性震颤的幅度和严重程度的作用，表明了震颤对小脑结构的影响[29]。本研究中TD-PD患者左小脑前叶MD值、AD值及RD值均升高，虽然该结果未通过校正，但仍然显示出有一定的趋势，这可能与本研究样本量较少相关，未来需进一步扩大样本量，排除可能的干扰因素。
本研究结果显示，病例组患者左小脑前叶MD值与Hoehn-Yahr分级呈正相关，意味着左小脑前叶MD值越大，患者的病情越严重，提示小脑前叶微结构的改变对PD患者震颤症状的发生可能具有一定意义。既往研究发现PD患者部分脑区间功能连接与MDS-UPDRS Ⅲ评分呈负相关，提示随着疾病进展，运动症状的恶化与患者大脑改变有关[30]。然而，也有研究发现PD患者脑功能活动异常区域与临床评分无明显相关性 [31]。上述差异可能与研究方法、扫描参数不同，以及是否对被试者进行PD运动亚型分组有关。但本研究左小脑前叶MD值并未通过校正，可能与研究纳入的样本量过少有关，PD患者大脑改变与临床评分的相关研究结果仍待进一步验证与研 究。
本研究存在一定局限性。首先，研究纳入的TD-PD患者病程、用药情况均存在差异，可能对本研究结果造成一定影响。其次，本研究纳入样本量小，未追踪疾病进展情况。未来需扩大样本量，运用多模态影像学技术对初诊未治的早期PD患者进行纵向研究，同时对TD-PD患者及PIGD-PD患者进行分组，对比分析不同运动亚型PD患者脑结构的差异，对全脑灰质及白质进行综合分析，以期全面评价TD-PD患者的脑结构改变。
综上所述，TD-PD患者存在较广泛的脑白质微结构改变，其中胼胝体变性可能是TD-PD发生发展的重要病理生理基础之一，且小脑前叶结构的微观改变可能与PD患者的震颤症状存在一定关联，通过观察小脑前叶的结构改变可能为PD分型提供一定参考。
伦理声明：本研究已获宜宾市第二人民医院医学伦理委员会批准（批号：2023-105-01）
作者贡献：论文撰写、数据分析：范敏；数据收集、分析、解读、论文修改：邓杰、李倩、袁义志、敖永胜、蒋玲；研究设计与实施、论文审定、基金支持：邱丽华
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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