结核病（tuberculosis，TB）是一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，主要通过呼吸道、消化道或皮肤伤口传播。2023年中国TB新发病例数约74.1万例，占全球发病数6.8%，在30个TB高负担国家中排第3位[1]。TB治疗主要遵循早发现、联合用药、剂量适宜、服用规律、全疗程治疗原则。临床上，异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合治疗是TB的主要治疗方法[2]。然而多数药物或其代谢产物会引起肝细胞毒损伤或者肝脏产生过敏性反应，出现抗结核药物肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）不良事件，发生率约10%[3- 5]。临床中，ATB-DILI患者以急性肝损伤最常见，表现出食欲不振、恶心、呕吐、疲劳、肝脏区域不适或疼痛等临床症状以及转氨酶水平升高，严重时会出现肝衰竭危及生命。ATB-DILI促进病灶进展以及诱导耐药，降低TB阴转率，增加诊疗经济和医疗资源负担[6]。因此亟需分析ATB-DILI危险因素并构建临床预测模型，为提高抗TB治疗效果，降低肝损伤风险和实施更为积极预防措施提供理论依据。列线图基于回归分析，通过评分累加各影响因素贡献度，进而将总分转换为预测概率 [7]。动态列线图在列线图基础上引入动态元素，增强其灵活性和互动性。目前，该方法已广泛应用于TB患者的预后评估[8]。本研究旨在探索TB患者ATB-DILI的危险因素，并开发动态列线图用于风险预测，为临床更好地防控ATB-DILI及制定个体化的治疗方案提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2019年1月至2022年10月在如皋市人民医院接受抗TB治疗并完成随访的患者临床资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《肺结核诊断标准（WS288-2017）》制定的TB诊断标准；③完成抗TB治疗疗程；④ 发生ATB-DILI患者均为急性药物性肝损伤。排除标准：①妊娠期和哺乳期妇女；②首次抗TB前肝功能指标异常；③抗TB治疗失败或中断；④伴有恶性肿瘤；⑤合并精神系统疾病；⑥合并使用其他肝毒性药物。本研究已获如皋市人民医院医学伦理委员会审核批准（批号：KY202302001）。
1.2 数据收集
通过电子病历系统结构化提取TB患者一般资料，包括年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、TB治疗史、肺外TB、肝脏相关疾病（慢性乙型肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等）。此外收集患者治疗前24 h内实验室资料，包括白蛋白（albumin，Alb）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、血小板（platelet，PLT）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ- 谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）、胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、直接胆红素（direct bilirubin，DBil）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平。
1.3 ATB-DILI诊断标准
根据《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南》 [9]中制定的ATB-DILI诊断标准：排除其他导致肝功能指标结果异常原因或病因，ALT≥3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）或TBil≥2倍ULN；或AST、ALP和TBil同时升高，且至少1项≥2倍ULN。
1.4 抗结核治疗方法及随访
抗TB治疗方案由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成。治疗分为两个阶段：强化期使用异烟肼（0.3 g/d）、利福平（0.45 g/d）、吡嗪酰胺（1.5 g/d）、乙胺丁醇（0.75 g/d）四联用药，1次/d，共2个月。巩固期使用异烟肼（0.3 g/d）、利福平（0.45 g/d）二联用药，1次/d，共4个月。若强化期第2个月末痰涂片仍阳性，强化方案延长1个月。总疗程为6个月。治疗开始1周后首次随访，随后1个月随访一次。在治疗强化期结束阶段，进行系统性复查。治疗结束后半年内再次评估患者临床表现、生化检查以及胸部影像学检查情况，以确定治疗是否有效。
1.5 保肝治疗
患者开始抗TB治疗时，即开始口服葡醛内酯片，0.3 g/次，3次/d，并持续至治疗结束。若治疗期间出现肝功能损害，将依据患者具体病情，酌情选用甘草酸二铵、谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸等药物进行护肝治疗。轻度肝损伤患者继续进行抗TB治疗，密切监测肝功能，调整用药方案。中度肝损伤患者暂停可疑肝毒性药物，调整用药方案，加强保肝治疗。重度肝损伤患者立即停药，根据患者具体情况安排治疗方案。肝功能恢复后逐步加药，每周监测肝功能，稳定后适当调整监测频次。
1.6 统计学分析
采用SPSS 26.0和R 4.1.2软件进行统计学分析。计数资料采用例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。正态分布计量资料采用均数和标准差（
）表示 ，组间使用独立样本t检验或Welch检验；不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。根据入院时间，将2019年1月至2019年12月的患者纳入训练集，2020年1月至2022年10月的患者纳入测试集。在训练集中，根据ATB-DILI诊断标准将患者分为ATB-DILI组与非ATB-DILI组，利用Logistic回归分析ATB-DILI危险因素，使用R语言regplot包绘制列线图，rms和rmda等包绘制校准曲线、临床影响曲线、临床决策曲线评估模型预测效能，并在测试集中对模型进行外部验证。使用DynNom等包将列线图发布至网络并开发动态列线图。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入1 396例患者，其中训练集872例，测试集524例。140例（10.03%）患者出现ATB- DILI，其中训练集中87例，测试集中53例。训练集与测试集在一般资料、治疗前24 h内实验室资料方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
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表格1 患者基线资料[M（P25，P75）]
Table1.Baseline characteristics of patients [M (P25, P75)]
注：*计数资料采用例数和百分比（n，%）表示；#正态分布计量资料采用均数和标准差（x ± s）表示；GGT在总体患者中采用均数和标准差（x ± s）表示；BMI.体重指数；TB.结核病；Alb.白蛋白；Hb.血红蛋白；WBC.白细胞计数；PLT.血小板；ALT.谷丙转氨酶；AST.谷草转氨酶；ALP.碱性磷酸酶；GGT.γ-谷氨酰转移酶；ChE.胆碱酯酶；TBil.总胆红素；DBil.直接胆红素；PT.凝血酶原时间；INR.国际标准化比值；TC.血清总胆固醇；TG.甘油三酯；AFP.甲胎蛋白。
训练集中，ATB-DIL患者年龄、糖尿病比例、吸烟比例、饮酒比例、肺外TB比例、肝脏相关疾病比例、AST水平、GGT水平、TBil水平高于非ATB-DILI患者（P＜0.05），Alb水平低于非ATB-DILI患者（P＜0.05），见表1。
2.2 多因素Logistic回归分析
以是否发生ATB-DILI作为因变量（发生 =1，未发生=0），年龄、糖尿病、吸烟、饮酒、肺外TB、肝脏相关疾病、Alb、AST、GGT、TBil作为自变量，并对自变量进行赋值。多因素Logistic分析结果显示，高龄[OR=1.03，95%CI（1.01，1.05）]、患糖尿病[OR=2.66，95%CI（1.40，5.07）]、吸烟史[OR=1.98，95%CI（1.09，3.59）]、患肝脏相关疾病[OR=2.07，95%CI（1.05，4.10）]、高AST水平[OR=1.03，95%CI（1.02，1.05）]、高GGT水平[OR=1.18，95%CI（1.07，1.30）]、高TBil水平[OR=1.22，95%CI（1.16，1.29）]是ATB- DILI发生的独立危险因素，高Alb水平[OR=0.87，95%CI（0.81，0.93）]是独立保护因素（P ＜0.05），见表2。对最终纳入的影响因素进行多重共线性检验，各因素的容忍度＞0.1，方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF） ＜5，不存在共线性，见附件表1。
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表格2 多因素Logistic回归分析结果
Table2.Results of multivariate Logistic regression analysis
注：Alb.白蛋白；AST.谷草转氨酶；GGT.γ-谷氨酰转移酶；TBil.总胆红素。
2.3 列线图构建与验证
基于上述多因素Logistic回归分析危险因素结果，绘制列线图（图1）。
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图1 列线图
Figure1.Nomogram result
ROC曲线分析显示，训练集和测试集AUC分别为0.88[95%CI（0.86，0.90）]、0.86[95%CI（0.84，0.89）]，在最大约登指数对应的临界值下，敏感度分别为82.76%、79.25%，特异度分别为75.16%、84.37%（附件图1）。用自助法（B=1 000）内外部验证该模型，结果显示训练集和测试集的校准曲线均与理想曲线拟合度高（附件图 2）。训练集和测试集的阈值概率分别在3.1%~68.0%和5.7%~100.0%内能展现出明显的净收益特性（附件图3）。临床影响曲线分析显示，训练集和测试集的阈值概率均大于48%时，模型判定预测高风险人群与实际发生高风险人群高度匹配（附件图4）。
2.4 ATB-DILI风险动态列线图的开发
使用DynNom等包将ATB-DILI风险列线图发布至网络形成动态列线图，其交互界面见网址https://inynomoasd.shinyapps.io/DynNomapp-DILI/，见图2-A。在界面中输入患者年龄、AST、TBil、GGT、Alb、糖尿病、吸烟和肝脏相关疾病信息后，在图形摘要界面可直接读取患者ATB-DILI风险精确概率，见图2-B、图2-C。
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图2 ATB-DILI风险动态列线图操作和结果摘要界面
Figure2.Operation and results summary interface of ATB-DILI risk dynamics column chart
3 讨论
本研究发现年龄、糖尿病、吸烟史、肝脏相关疾病、Alb、AST、GGT、TBil水平与ATB- DILI风险密切相关。 具体而言，TB患者年龄越大，器官功能逐渐衰退，生理功能整体下降，肝细胞内微粒体酶活性下降，影响肝脏药物代谢及肝细胞再生能力，增加肝损伤风险[10-11]。糖尿病可引发机体氧化应激和炎性反应，损伤肝脏，影响药物吸收与代谢[12]。糖尿病合并TB患者同时服用两种及以上药物会加重肝脏负担，增加肝损伤风险 [13]。吸烟患者肝损伤风险高于不吸烟患者，与既往研究报道相符[14]。部分药物在肝脏中经过代谢后会产生有毒代谢产物，而吸烟会改变肝脏中相关酶活性，从而影响有毒代谢产物分解和排泄，导致药物在肝脏中积累，损伤肝脏。患有肝脏相关疾病患者更易出现ATB-DILI，这一结论为既往研究结果提供了新的证据支持[15]。分析其原因可能是患者自身存在肝细胞和肝组织相关损伤，肝药酶活性降低以及机体抵抗力减弱，药物及其代谢产物清除率下降或药物半衰期延长，促进ATB-DILI发生[16]。本研究发现患者Alb越高，ATB-DILI风险降低。Alb水平与功能性肝细胞数量呈正比，反映肝脏储备功能。Alb能降低血浆游离药物，缓解肝脏药物代谢负担，降低肝损伤风险[17]。AST、GGT和TBil都是评估肝功能和诊断肝脏疾病的重要指标，在其他研究中被证实与ATB-DILI风险相关[18-20]，表明患者基础肝功能越差，ATB-DILI风险越高，提示在抗TB治疗中应当进行保肝治疗。通过评估患者上述影响因素能有效实现对ATB- DILI的精准防控，降低治疗风险，提高治疗效果。
本研究也存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，数据均来源于同家医院，可能出现样本偏倚，未来将开展多中心、前瞻性研究以进一步验证本研究结论；其次，本研究未对TB类型、ATB-DILI类型及损伤程度进行详细分组，存在疾病异质性可能性；最后，虽然本研究采用了多种统计方法来评估模型的性能，但模型的预测能力可能会受到未被纳入模型的未知因素的影响，未来的研究仍需要在不同的人群中验证该模型。
综上，年龄、糖尿病、吸烟史、肝脏相关疾病Alb、AST、GGT、TBil水平与ATB-DILI风险相关，本研究构建的动态列线图能够识别高ATB- DILI风险患者，有助于为患者实施更积极预防策略提供理论和方法。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202503224.pdf）
伦理声明：本研究经如皋市人民医院医学伦理委员会审核批准（批号：KY202302001）
作者贡献：研究设计、论文撰写与审定：顾征太、马陈斌；数据分析：顾凌云、刘炜炜、顾征太、马陈斌；经费支持：顾征太
数据获取：本研究使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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