前列腺癌是全球男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位居全球男性恶性肿瘤的第二和第五位[1]。大多数前列腺癌患者最终会不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC），并最终因转移而死亡 [2- 4]。因此，积极寻找能够预测早期前列腺癌及其晚期转移的生物标志物，并将其作为潜在的治疗新靶点，对于前列腺癌的早期诊断和治疗具有重要意 义。
己糖胺生物合成途径（hexosamine biosynthetic pathway，HBP）是一种葡萄糖代谢途径，其产物UDP-GlcNAc可用于调控细胞内的营养感应和应激反应，并参与蛋白质的O-GlcNAc糖基化这一重要的翻译后修饰过程[5]。HBP由一系列酶催化，其中许多酶与癌症的病理和生理过程密切相关。研究表明，HBP的异常激活可能成为一种癌症生物标志物[6]。在HBP的第一个限速步骤中，谷氨酰胺果糖-6-磷酸转氨酶（glutamine fructose-6-phosphate transaminase，GFPT）催化果糖-6-磷酸转化为氨基葡萄糖-6-磷酸，从而调控葡萄糖流入HBP的过程[7]。GFPT由非连锁但高度同源的GFPT1和GFPT2基因编码。GFPT1和GFPT2是相互独立的位于不同染色体上的两个基因，在不同组织中的表达也有所不同[8-9]。
GFPT2的表达水平与多种肿瘤的发生和发展密切相关。研究表明，GFPT2在胃癌[10]、胰腺癌[11]、结肠癌[12]、乳腺癌[13]、卵巢癌[14]和肺癌 [15]中呈高表达，并发挥致癌作用。上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）被认为是肿瘤转移的重要机制，也是癌症发展的关键标志之一。GFPT2已在多种癌症中被报道与癌细胞的转移和EMT发生密切相关[16]。然而，GFPT2在前列腺癌中的生物学作用及其分子机制尚不明确。本研究旨在探讨GFPT2对前列腺癌细胞迁移和EMT的影响。
1 材料与方法
1.1 细胞以及主要试剂
人正常前列腺上皮永生化细胞RWPE-1以及前列腺癌细胞系（LNCaP、22RV-1、PC3和DU145）均来源于上海中科院细胞库，C4-2细胞来源于武汉普诺赛生命科技有限公司。RWPE-1细胞在不含FBS的PEpiCM前列腺上皮细胞培养基中培养，培养基购自ScienCell公司。LNCaP、22RV-1和C4-2细胞在含有10%FBS的1640培养基中培养，PC3细胞在含有10%FBS的F-12K培养基中培养，DU145细胞在含有10%FBS的DMEM培养基中培养，以上培养基均购自Gibco公司。培养基中添加青霉素-链霉素-两性霉素B溶液（碧云天生物技术有限公司）。所有细胞均在37 ℃、5% CO2的培养箱（赛默飞世尔科技公司）中培养2至3代，使用对数生长期的细胞进行后续实验。
1.2 RNA的提取和qRT-PCR
使用Eastep® Super总RNA提取试剂盒（Promega公司）从RWPE-1、LNCaP、22RV-1、C4-2、PC3和DU145细胞中提取RNA。随后，采用逆转录试剂盒（Takara Bio公司）将RNA逆转录为cDNA。使用Genious 2X SYBR Green Fast qPCR Mix（ABclonal公司）试剂进行qPCR检测。各基因的引物序列如下：GAPDH的正向引物：5'-CCATGGAGAAGGCTGGGG-3'，反向引物：5'- CAAAGTTGTCATGGATGACC-3'；GFPT2的正向引物：5'-CTACCCAGGAGAAG CCGTTG-3'，反向引物：5'-CGTCCTGTATAAGATAGGGATCTG-3'；GFPT1的正向引物：5'-GGAATAGCTCATACCCG TTGG-3'，反向引物：5'-TCGAAGTCATAGCCTTT GCTTT-3'。
1.3 Western blot
使用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物的RIPA裂解液（碧云天生物技术有限公司）提取总蛋白。采用BCA蛋白定量试剂盒（Biosharp公司）进行蛋白定量，取30 μg蛋白样品进行SDS-PAGE凝胶电泳，随后进行转膜和封闭。使用以下抗体进行免疫印迹实验：GFPT2（1 ∶ 1 000，Abcam公司，ab190966）、GFPT1（1 ∶ 1 000，Abcam公司，ab125069）、GAPDH（1 ∶ 5 000，Proteintech公司，60004-1-Ig）、Vimentin（1 ∶ 1 000，Abmart公司，MA9220）、E-cadherin（1 ∶ 10 000，Proteintech公司，20874-1-AP）、N-cadherin （1 ∶ 5 000，Proteintech公司，22018-1-AP）、O-GlcNAc（1 ∶ 1 000，Abcam公司，ab2739）。一抗在4 ℃下孵育过夜。洗膜后，使用二抗（1 ∶ 10 000，碧云天生物技术有限公司）在室温下孵育1 h，应用ECL发光液进行发光，并成像记录。
1.4 细胞转染
取对数生长期的PC3和DU145细胞， 接种于6孔细胞板，每孔细胞浓度为2×105 个，放入CO2培养箱中培养过夜，次日进行转染。根据Lipofectamine 2000转染试剂（赛默飞世尔科技公司）使用说明书，分别将对照siRNA和GFPT2 siRNA转染至PC3和DU145细胞系中。对照siRNA序列为：5'-UUCUCCGAACGUGUCACGU TT-3'，GFPT2 siRNA#1序列为：5'-GAUCCU UGCUUCGCCAAAUTT-3'，GFPT2 siRNA#2序列为：5'-GUUCCAAGUUUGCGUAUAA TT-3'。
1.5 Transwell实验
取对数生长期的GFPT2 siRNA细胞和对照细胞，用无血清培养基将PC3细胞调整为5×104个 /孔，DU145细胞调整为3×104个/孔，加入到Transwell小室上层，小室下层加600 μL含10% FBS的完全培养基，放入培养箱培养16 h后，取出小室用甲醇固定后用结晶紫染色，纯水冲洗，晾干后，置于显微镜下观察拍照，并计数穿过聚碳酸酯膜的细胞数，采用ImageJ软件进行结果分 析。
1.6 细胞划痕实验
取对数生长期的siGFPT2细胞和对照细胞，将PC3和DU145细胞按每孔6×105~8×105个细胞的密度接种至六孔板中，确保第二天细胞密度接近100%。待细胞完全贴壁后，使用200 μL枪头垂直于六孔板底部划线，确保划线力度一致。随后，用PBS缓冲液洗涤细胞2~3次，以去除脱落的细胞碎片和培养基残留物。洗涤后，更换为无血清或低血清培养基以抑制细胞增殖，继续培养细胞。将六孔板置于37 ℃、5% CO2的培养箱中孵育，在0 h、24 h和48 h分别取出六孔板，对培养孔内的细胞划痕进行显微镜下拍照记录，用以评估细胞迁移情况。使用ImageJ软件对结果进行分析。
1.7 The Human Protein Atlas（HPA）数据库免疫组化数据比较
通过免疫组化数据比较分析GFPT2在正常前列腺组织和前列腺癌组织中的表达情况，这些数据来自在线的HPA数据库（https://www.proteinatlas.org/）[17]。
1.8 统计学分析
使用GraphPad Prism 10.1.2软件完成图表制作，使用SPSS 26.0软件进行统计分析。两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 GFPT2基因在人正常前列腺上皮和前列腺癌细胞系中的表达情况
通过qRT-PCR法检测GFPT2在人正常前列腺上皮细胞系RWPE-1和五种人前列腺癌细胞系（LNCaP、22RV-1、C4-2、PC3、DU145）的mRNA表达情况。结果显示，与RWPE-1相比，GFPT2 mRNA在高转移潜能前列腺癌细胞系PC3和DU145中显著高表达（图1）。
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图1 GFPT2在人正常前列腺上皮和前列腺癌细胞系中的mRNA表达水平
Figure1.mRNA expression levels of GFPT2 in human normal prostate epithelial and prostate cancer cell lines
注：GAPDH为内参基因，多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用Dunnett-t检验进行两两比较，分析PC3和DU145与RWPE-1（对照组）的统计学差异；****P＜0.000 1。
2.2 HPA数据库正常前列腺组织和前列腺癌组织的GFPT2免疫组化数据比较
从HPA数据库提取正常前列腺组织和前列腺癌组织的免疫组化数据进行比较。结果表明，前列腺癌组织中的GFPT2蛋白水平高于正常前列腺组织（图2）。
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图2 GFPT2在正常前列腺组织和前列腺癌组织的蛋白水平
Figure2.The protein levels of GFPT2 in normal prostate tissue and prostate cancer tissue
注：来自HPA数据库的人正常前列腺组织和前列腺癌组织中的GFPT2免疫组化数据。
2.3 干扰GFPT2的DU145和PC3细胞系的构建
分别将对照siRNA和GFPT2 siRNA转染至DU145和PC3细胞系中，成功构建了干扰GFPT2的细胞系。通过qRT-PCR和Western blot验证siGFPT2的干扰效果。结果显示，靶向GFPT2的两条siRNA均显著降低了GFPT2的mRNA和蛋白水平（图3）。
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图3 qRT-PCR和Western blot验证GFPT2 siRNA的干扰效果
Figure3.The interference efficiency of GFPT2 siRNA verified by qRT-PCR and Western blot
注：A.qRT-PCR检测两条siRNA对GFPT2 mRNA水平的影响，GAPDH为内参基因；B.Western blot检测两条siRNA对GFPT2蛋白表达水平的影响；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用Dunnett-t检验进行两两比较，分析si-GFPT2#1和si-GFPT2#2与si-Control（对照组）的统计学差异；****P＜0.000 1。
2.4 干扰GFPT2对O-GlcNAc糖基化修饰水平的影响
在HBP的第一个限速步骤中，GFPT2催化果糖-6-磷酸和谷氨酰胺转化为氨基葡萄糖-6-磷酸，从而控制O-GlcNAc糖基化修饰所需的底物UDP-GlcNAc的合成(图4-A）。在干扰该通路的第一步限速酶GFPT2后，Western blot检测DU145和PC3细胞系中O-GlcNAc糖基化水平。结果显示干扰GFPT2后，O-GlcNAc糖基化水平明显下降（图4-B）。
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图4 干扰GFPT2对O-GlcNAc糖基化修饰水平的影响
Figure4.The effect of GFPT2 knockdown on O-GlcNAc glycosylation levels
注：A.HBP途径从头合成UDP-GlcNAc的关键酶和代谢物包括果糖-6-磷酸（Fructose-6-phosphate，F6P）、谷氨酰胺（Glutamine，Gln）、氨基葡萄糖-6-磷酸（Glucosamine-6-phosphate，GlcN-6-P）、N-乙酰氨基葡萄糖-6-磷酸（N-acetylglucosamine-6-phosphate，GlcNAc-6-P）、N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸（N-acetylglucosamine-1-phosphate，GlcNAc-1-P）以及UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-N-acetylglucosamine，UDP-GlcNAc）；B.Western blot检测干扰GFPT2后的细胞O-GlcNAc糖基化水平。
2.5 干扰GFPT2对GFPT1的影响
通过qRT-PCR和Western blot检测干扰GFPT2是否影响其同源基因GFPT1的表达水平。结果表明，在干扰GFPT2后，GFPT1的mRNA表达和蛋白水平均无明显变化（图5），证实GFPT2能够独立于GFPT1对前列腺癌的HBP进行调节，进而调节O-GlcNAc糖基化水平。
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图5 qRT-PCR和Western blot检测干扰GFPT2对GFPT1的影响
Figure5.qRT-PCR and Western blot analysis of the effect of GFPT2 knockdown on GFPT1 expression
注：A.qRT-PCR检测干扰GFPT2后GFPT1的mRNA表达水平，GAPDH为内参基因；B.Western blot检测干扰GFPT2后GFPT1的蛋白水平；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用Dunnett-t检验进行两两比较，分析si-GFPT2#1和si-GFPT2#2与si-Control（对照组）的统计学差异；****P＜0.000 1。
2.6 干扰GFPT2对前列腺癌细胞迁移能力的影响
为了探究GFPT2对前列腺癌的生物学功能影响，本研究检测了干扰GFPT2对DU145和PC3细胞系迁移能力的影响。细胞划痕实验（图6-A）以及Transwell实验结果（图6-B）显示，干扰GFPT2可显著抑制前列腺癌细胞DU145和PC3的迁移能力。
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图6 干扰GFPT2对前列腺癌细胞迁移能力的影响
Figure6.Effect of GFPT2 knockdown on the migration of prostate cancer cells
注：A.上方图片为DU145和PC3干扰GFPT2及对照组的细胞划痕实验代表性结果，下方图片为划痕实验结果的定量统计图（n=3）；B.上方图片为DU145和PC3干扰GFPT2及对照组细胞的Transwell迁移实验代表性结果，标尺为50 μm，下方图片为Transwell迁移实验结果的定量统计图（n=3）；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用Dunnett-t检验进行两两比较，分析si-GFPT2#1和si-GFPT2#2与si-Control（对照组）的统计学差异；**P＜0.05，***P＜0.001，****P＜0.000 1。
2.7 干扰GFPT2后检测EMT标志物的蛋白水平
本研究探究GFPT2影响恶性晚期前列腺癌细胞转移的潜在机制。鉴于EMT是癌细胞转移的关键过程，通过Western blot检测干扰GFPT2细胞中EMT的标志物。结果发现，在干扰GFPT2的细胞中，上皮标志物E-cadherin的蛋白水平上升，间充质标志物N-cadherin以及Vimentin的蛋白水平下降，表明干扰GFPT2能明显抑制前列腺癌细胞的EMT过程，进而抑制癌细胞转移（图7）。
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图7 干扰GFPT2后检测EMT标志物的蛋白水平
Figure7.The protein levels of EMT markers detected after GFPT2 knockdown
注：左侧图片为Western blot检测干扰GFPT2后N-cadherin的蛋白水平；右侧图片为Western blot检测干扰GFPT2后E-cadherin和Vimentin的蛋白水平。
3 讨论
前列腺癌的发病机制非常复杂，在很大程度上与遗传变异有关。尽管一些大规模的基因组谱分析已经区分了前列腺癌进展过程中的部分关键基因突变，并表明这些治疗靶点对肿瘤的进展和复发有着深远影响[18-19]。然而，其潜在的分子生物学机制在很大程度上仍然未知。因此，积极筛选前列腺癌侵袭转移的关键分子，对探寻前列腺癌治疗的新策略有着极为重要的意义。
GFPT1和GFPT2作为HBP的第一步限速酶，能够控制进入HBP的葡萄糖[20]。HBP是葡萄糖代谢途径的一个分支，通过一系列生化反应产生O-GlcNAc糖基化修饰所需的底物UDP-GlcNAc。许多蛋白质受O-GlcNAc糖基化修饰，其中包括代谢酶、转录因子和信号分子等[21]。多年来的研究表明，这一过程高度参与肿瘤进展以及与生物学功能相关蛋白质的调节[22]。
GFPT1/2所调控的代谢通路可能在前列腺癌的发生和发展中发挥重要作用。HBP通过调节O-GlcNAc糖基化修饰，进而影响肿瘤细胞的代谢重编程、细胞增殖、转移以及免疫逃逸等关键过程[23]。GFPT1和GFPT2通过促进O-GlcNAc糖基化修饰，调节细胞代谢，增强糖酵解、脂肪酸合成和氨基酸代谢等途径，这些代谢途径为前列腺癌细胞的快速增殖和生存提供了必需的能量支持。例如，Myc抑制剂通过IREα-Xbp1s途径诱导GFPT1的表达，从而增强蛋白质的O-GlcNAc糖基化修饰，进而减弱Myc抑制剂对前列腺癌生长的抑制作用[24]。另一项研究则报告了相反的结论，提出GFPT1表达的降低通过激活分别含有AR全长（AR-FL）或AR-V7的细胞中的PI3K-AKT或SP1-ChREBP信号通路，调节细胞周期基因，增强CRPC细胞的致瘤性[25]。GFPT2在多种癌症的转移和肿瘤代谢重编程等生物学行为中发挥着重要作用。例如，GFPT2能够促进结直肠癌的增殖和转移，机制上p65作为GFPT2的上游转录因子，调控其表达和功能。同时，GFPT2又增强了p65的O-GlcNAc糖基化修饰，导致p65发生核转位，进而激活NF-κB通路。由此，GFPT2与p65在结肠癌中形成正反馈，促进结直肠癌的进展[12]。GFPT2的高表达与非小细胞肺癌的不良临床预后相关，且是诱导间充质非小细胞肺癌细胞迁移所必需的。机制上GFPT2被NF-κB转录上调，并受到NAD依赖性脱乙酰酶SIRT6抑制[15]。此外，与本研究所得结果类似，GFPT2在更具有侵袭性的乳腺癌细胞系中高表达，干扰GFPT2会影响EMT的标志物Vimentin的表达以及体外细胞的生长和侵袭，同时伴有HBP的代谢通量降低 [13]。尽管GFPT2在不同疾病中的作用有所不同，但很多研究已证实GFPT2有助于大多数恶性肿瘤的增殖和转移。然而，GFPT2在前列腺癌的发生、发展及恶性转移中究竟发挥何种生物学功能，目前仍不清楚。
本研究首先对RWPE-1以及五种前列腺癌细胞系（LNCaP、22RV-1、C4-2、PC3、DU145）的GFPT2 mRNA水平进行了检测，结果表明，高转移潜能的前列腺癌细胞系PC3和DU145中的GFPT2 mRNA表达水平明显高于人正常前列腺上皮细胞系RWPE-1。来自HPA数据库的临床患者正常前列腺组织和前列腺癌组织中的GFPT2免疫组化数据进一步表明，GFPT2在前列腺癌组织中的表达水平显著高于正常前列腺组织。随后，通过siRNA对PC3和DU145细胞系中的GFPT2基因干扰，并对GFPT1和O-GlcNAc糖基化修饰水平进行检测。研究证实，在前列腺癌中，GFPT2能够独立于其同源基因GFPT1对细胞O-GlcNAc糖基化修饰水平进行调节。体外实验结果显示，干扰GFPT2后，前列腺癌细胞的迁移能力减弱，并抑制了EMT进 程。
综上所述，GFPT2在恶性晚期前列腺癌细胞中高表达，干扰GFPT2能够抑制肿瘤细胞的迁移以及EMT进程。同时，干扰GFPT2会在不影响其同源基因GFPT1的情况下，显著降低O-GlcNAc糖基化修饰水平。GFPT2有望成为治疗晚期前列腺癌的潜在靶点。然而，GFPT2通过何种具体机制促进前列腺癌细胞迁移和EMT进程，仍需进一步的深入研究。
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计与论文撰写：崔金龙、习舒、王丹琦；研究实施与分析：崔金龙、史明慧、刘姝言、王诗淳、刘桂子、明道靖；研究指导与经费支持：袁帅、曾宪涛
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者及在https://www.proteinatlas.org/网站获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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