呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是重症监护病房中常见的一种严重感染，与机械通气患者口腔内的微生物环境密切相关。氯己定作为一种广泛使用的口腔卫生消毒剂，可能在预防VAP方面起到一定作用，但近年来氯己定用于口腔护理出现一定争议。本文综述了氯己定的抗菌机理、对VAP预防的作用、不同浓度和频次的氯己定在VAP预防中的应用效果，以及安全性和细菌耐药性问题，以期为氯己定的临床口腔护理应用和相关研究提供参考。

呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是重症监护病房（intensive care unit，ICU）相关感染中的一种严重感染[1]，是指气管插管或气管切开的患者在接受机械通气48 h后或在撤机、拔管48 h后发生的肺炎，其临床表现常伴有发热、脓性气道分泌物、呼吸窘迫等[2-3]。有研究表明，口咽部聚集的细菌微生物是发生VAP的主要原因，这些细菌最终以牙菌斑的形式存在，从而导致VAP的发生[4]。口腔护理对维持或提升患者口腔健康至关重要[5]。自20世纪50年代起，氯己定因其较强的抗菌作用，在预防医院相关感染方面逐渐得到广泛应用，目前国外ICU患者口腔护理方案的选择中，氯己定漱口液是最广泛使用的口腔卫生消毒剂[6-7]。但目前氯己定对重症患者预防呼吸相关事件的效果存在争议[8]。美国卫生保健流行病学协会不推荐常规使用氯己定进行口腔护理[9]。尽管当前的证据质量较为有限，氯己定仍然广泛用于ICU患者的口腔护理[8, 10]。本综述旨在通过回顾氯己定预防VAP的研究进展，梳理现有证据，为氯己定的临床口腔护理应用和相关研究提供参考。

1 氯己定口腔护理应用概述

氯己定是一种二价阳离子双胍分子，在1945年首次被报道，被应用于不同医学相关领域中，成为医疗卫生工作相关的主要杀菌剂[11-12]。在生理pH下，氯己定以阳离子的形式存在，可以与带负电荷的细菌细胞壁相结合，使细菌细胞的静电平衡改变，抑制、阻碍细菌酶的合成，扰乱细菌胞内代谢，进而导致细菌死亡 [13]。其具有广谱抗菌活性，对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等具有较强的抗菌活性[14-15]。氯己定可吸附于牙釉质表面从而抑制牙菌斑的附着，与其他消毒剂相比，其具有更强的抗牙菌斑的作用，可以稳定、安全和有效地减少口腔斑块的形成[16-17]。有微生物学研究表明，氯己定可显著降低口腔内细菌数量，可将需氧菌和厌氧菌从97%降低至54%。此外，氯己定可通过保持口腔内较低的微生物负载，间接促进口腔黏膜的整体健康，增强口腔对病原体定植的天然抵抗力。因此，氯己定因具有广谱抗菌活性、抑制牙菌斑、减少细菌数量等优点而成为一种广泛应用于临床的口腔护理液。

VAP的发生与口腔内的微生物环境密切相关。口腔的微生物群落与肺部的微生物群落之间有着紧密而动态的相互作用，口腔生物膜中的细菌极易通过机械通气过程中微生物的微吸入进入呼吸道，促进VAP的发生。在ICU中，经口气管插管的机械通气患者容易暴露于一些常见的口腔细菌，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌等，这些细菌在患者口腔内的牙菌斑和黏膜表面定植，随着时间的推移，这种相互作用可能导致病原菌在患者的下呼吸道定植，从而增加患者肺部感染的风险。

虽然氯己定口腔护理液已成为ICU口腔护理集束化管理的重要组成部分，对改善口腔卫生状况发挥了重要作用[18]。但目前国际上对氯己定应用于口腔护理存在一定争议，美国卫生保健流行病学协会[9]及英国重症监护护士协会[19]均建议对使用氯己定应保持谨慎态度，然而美国胸科协会 [20]、欧洲危重症医学会[2]、Cochrane图书馆[10]等学协会或机构在其最新发布的指南和研究中，仍推荐氯己定作为口腔护理的常规措施。尽管如此，氯己定在ICU口腔护理中的应用仍广泛得到认可，但鉴于氯己定应用于口腔护理时的浓度及频次、安全性和耐药性等问题，其临床使用应基于患者的具体情况和临床风险评估，谨慎权衡利弊。

2 预防VAP的最佳氯己定浓度及频次

2023年Cruz等[21]一项纳入10项随机对照试验的系统评价结果显示，氯己定可以降低患者VAP的发病率，但未报告最佳使用浓度。近年来，研究已从探索氯己定是否可预防VAP延伸至何种浓度的氯己定预防VAP的效果最佳[22]。临床上常见的氯己定口腔护理液浓度包括0.02%、0.12%、0.2%和2%，但目前尚不明确使用何种浓度及频次的氯己定溶液进行口腔护理，既能减少VAP发生率，又能降低患者不良反应发生率。

2.1 低浓度氯己定

Fourrier等[23]发表一项纳入228例患者的双盲多中心随机对照试验中，采用0.2%氯己定凝胶对ICU患者进行口腔擦拭护理，结果表明干预后可显著降低需氧病原体在通气患者口咽部的定植，但其疗效不足以降低VAP的发生率。Scannapieco等[24]发表的一项纳入175例患者的前瞻性随机对照试验中，使用0.12%氯己定刷牙护理，其研究同样未发现0.12%氯己定可降低VAP的发生率，但减少了ICU患者牙菌斑中金黄色葡萄球菌的数量。但Cabov等[25]在外科ICU开展的一项纳入60名患者、采用0.2%氯己定凝胶的研究发现，该方式可降低患者口咽定植、院内感染发生率、ICU住院时间和死亡率。一项纳入61名患者的双盲随机对照试验支持了这一结论，该研究发现使用0.2%氯己定凝胶擦拭可降低VAP的发生风险[26]。Vidal等[27]对心外科ICU 213名机械通气患者采用0.12%氯己定口腔刷洗，发现患者机械通气时间明显减少，VAP发生率和ICU住院时间有减少的趋势，但无统计学意义。2021年，Dale等[28]开展了一项多中心楔形随机对照试验，发现停用氯己定口腔护理液并不能降低机械通气患者VAP的发生率。以上研究显示，使用0.12%或0.2%等低浓度氯己定进行口腔护理对预防VAP的效果并不一致，未来仍需高质量的随机对照试验进一步验证低浓度氯己定的效果。

2.2 高浓度氯己定

Zand等[29]一项纳入114名患者的前瞻性随机对照试验发现，浓度为2%的氯己定在降低VAP发生率、口咽定植率和口腔净化效果方面比0.2%的氯己定更有效，可能是由于2%的氯己定对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等具有多重耐药性的细菌的活性具有抑制作用[30-31]。Tantipong等[30]开展的一项前瞻性随机对照试验和一项系统评价[32]结果均表明2%浓度的氯己定溶液对预防VAP有较好效果。虽然现有研究表明2%氯己定预防VAP效果较佳，但长期使用2%高浓度的氯己定进行口腔护理可能会增加不良事件的发生概率，例如口腔溃疡糜烂、黏膜出血、牙齿着色等[30, 33]。

2.3 氯己定使用频次

目前，关于氯己定使用频次的研究较少，研究重点仍在氯己定的抗菌效果上，而对频率的最佳化使用研究尚显不足。Cuccio等[34]研究发现，应用0.12%氯己定进行口腔护理时，每6 h进行一次护理相较于每12 h一次，可以降低VAP的发生率。然而，过于频繁的口腔护理可能导致患者的不适，甚至引发牙龈损伤或其他口腔相关不良事件的发生[8, 33]。近年来，随着氯己定引发口腔黏膜破损、出血，甚至增加死亡率等不良事件的报道逐渐增多[35-38]，即使较高频次的口腔护理在预防VAP方面可能带来一定的效益，临床实践中也应综合考虑患者的具体情况和潜在的不良反应，以确保安全有效的护理效果。

3 氯己定安全性

近年来，氯己定的安全性受到质疑。一项纳入5 539例ICU机械通气患者的单中心回顾性研究显示，使用氯己定进行口腔护理与呼吸机死亡风险增加相关[39]。Price等[40]一项纳入11项研究、包含2 618名ICU患者的Meta分析也表明氯己定可能会增加患者死亡率的风险。然而，也有研究结果与之相悖，一项纳入3 260名患者的多中心阶梯楔形聚类随机对照试验，对使用氯己定与停用氯己定口腔护理进行比较，并未发现与死亡率存在相关性[28]。一项Meta分析也显示，使用氯己定进行口腔护理与安慰剂的死亡率无明显差异[41]。

目前，氯己定口腔护理与死亡率风险增加的机制尚不清楚，可能是氯己定导致患者出现口腔黏膜炎，致使细菌从口腔转移到血液中，增加感染和败血症的发生风险[37]；也可能是由于氯己定误吸入肺中，引起急性呼吸窘迫综合征[38, 42]。基于氯己定可能产生伤害风险的现有证据，2022年美国卫生保健流行病学协会[9]发布的一项声明不推荐常规使用氯己定进行口腔护理，但有必要采用非氯己定刷牙的口腔护理。同时，Saito等[43]研究结果表明，在不使用任何药物(如氯己定)的情况下，一般口腔护理即可降低ICU患者VAP发生率。在Izadi[44]和Irani[45]的研究中，口腔护理中氯己定分别与Miswak护理液和Ozonated water护理液相较，结果显示氯己定对VAP的效果均弱于这两种口腔护理液。

尽管部分研究报道了氯己定口腔护理增加患者死亡率的潜在风险，但上述研究均存在一定局限性，尚不足以得出确凿的因果关系结论。因此，未来仍需大量高质量研究加以佐证。此外，尚需进一步探讨在预防VAP的集束化措施中，究竟是口腔护理的基础措施还是氯己定的应用起到了更加重要的作用。

4 细菌耐药性

氯己定应用于口腔护理可能导致的耐药性问题逐渐引起关注。口腔菌斑是附着在牙齿表面的微生物聚集体，有助于抗生素耐药基因在基因水平上的转移，是人体内重要的抗生素耐药基因储存地之一[46]。氯己定的使用对口腔微生物群产生选择性压力，可能会导致细菌组成发生变化，随着时间的推移，导致有利于氯己定耐药生物的生长，进而改变口腔微生物群的平衡，最终影响氯己定减少口腔细菌负荷的整体功效。深层菌斑中的细菌往往能够适应低浓度杀菌剂，从而逐渐发展耐药性，在生物膜中的细胞外DNA可能通过与氯己定结合降低其杀菌效果，由此而言，口腔环境可能为微生物群产生对氯己定的耐药性提供了有利条件，但仍需进一步探究[47-49]。

氯己定的作用机制不同于常规抗生素，因此氯己定产生耐药性的风险通常被认为较低，但有研究显示某些菌株(如某些金黄色葡萄球菌和肠球菌)对氯己定的敏感性降低[50]。Bouadma等[51]发现，ICU患者使用氯己定口腔护理后，肺炎相关的大肠杆菌分离株对氯己定的敏感性降低。尽管目前尚无确凿的临床证据表明氯己定暴露会直接提升某些病原菌的耐药性，但建议仅在明确患者获益的情况下使用，而避免在疗效不明确时应用。同时，在医院环境中广泛使用氯己定可能促进交叉耐药性及多重耐药菌株的选择性发展。为避免微生物暴露于亚致死浓度并确保消毒剂的有效性，应严格遵循制造商关于浓度和暴露时间的说明，并对医护人员进行教育，使其了解氯己定与抗生素间的潜在交叉耐药性[47, 52]。

氯己定目前仍是ICU口腔护理的重要组成部分，但其对细菌耐药性的影响较为复杂。未来需通过研究和监测来深入了解耐药模式，并优化氯己定的使用策略，以保持其使用的有效性，同时最大限度地减少耐药性的发生风险。

5 结语

VAP是ICU中的一种常见且严重的感染，与机械通气患者的口腔微生物环境有着密切的关系。氯己定作为一种广泛使用的口腔护理液，可能在预防VAP方面发挥着一定作用。通过破坏细菌细胞膜和改变口腔微生物群落结构，氯己定有助于减少牙菌斑，维护口腔健康，从而降低VAP的发生率。尽管如此，关于氯己定最佳浓度的研究仍存在分歧，且高浓度使用可能增加不良反应的发生风险，长期使用还可能导致细菌耐药性的发生。目前，针对氯己定最佳浓度和使用频次的研究尚未形成一致结论，这在一定程度上可能源于不同研究在设计方法、适用人群及口腔护理工具选择上的差异。因此，未来研究应着重探索氯己定的最佳适应人群，并在研究设计上实现一致性，从而提供更具针对性的使用指导。此外，针对氯己定可能引发的细菌耐药性问题，未来的研究还应加强对耐药机制的深入探讨，为制定安全有效的口腔护理方案提供科学依据。

伦理声明：不适用

作者贡献：论文撰写：彭杨耀；查阅文献：秦淑文、徐丹丹；研究指导：陈松；论文审定：高彩霞、周建良

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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