肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）也被称为Klatskin瘤，起源于胆管上皮细胞，发生于肝门部胆管汇合区及左、右肝管起始部，是最常见的肝外胆管癌（extrahepatic cholangio-carcinoma，ECC）类型，约占胆管癌总数的50%~60%[1-3]。根治性切除术是延长HCCA患者生存期的主要方法[4]。但由于HCCA特殊的解剖位置及多极化浸润转移的生物特性，多数患者确诊时已处于疾病晚期，导致根治性切除率不足40%，且术后复发率高达60%~75%，严重影响患者预后[5]。研究证实，HCCA R1切除患者术后辅助放疗可显著改善其生存预后，对于不可切除HCCA，经导管动脉灌注治疗亦能延长患者生存期[6-7]。在肝内胆管癌和肝细胞癌中，术后经导管动脉灌注（transcatheter arterial infusion，TAI）治疗可显著改善患者总生存期（overall survival，OS） [8-9]。然而，HCCA R1切除术后行TAI辅助治疗对患者OS的影响尚未见报道，针对此类患者的最佳辅助治疗方案缺乏高级别证据。本研究回顾性分析HCCA R1切除患者的临床资料，比较单纯手术、术后以TAI为主的辅助治疗、术后全身辅助治疗三种策略的临床疗效，旨在为HCCA R1 切除患者的个体化治疗决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
以2015年7月至2023年12月在昆明医科大学第二附属医院行手术切除治疗的HCCA患者为研究对象，回顾性分析患者临床资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②术后组织病理学检查提示胆管切缘阳性（R1切除）；③术前肝功能分级为Child-Pugh A或B级；④无二次手术。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②术前接受新辅助治疗；③临床资料或随访信息缺失。本研究已通过昆明医科大学第二附属医院伦理委员会审批（批号：审-J-科-2025-119）
根据患者术后是否辅助治疗及辅助治疗的种类分为3组：单纯手术治疗组、以TAI为主的辅助治疗组和全身辅助治疗组。
1.2 治疗方法
TAI用药方案及频率：化疗药物方案包括吉西他滨+奥沙利铂、奥沙利铂+氟尿嘧啶、吉西他滨+氟尿嘧啶，具体治疗方案由临床医师进行个体化制定并根据患者情况进行调整，每4周治疗一次。对于手术治疗患者，若未复发或转移，至少进行三次TAI；若发生复发或转移，则停止TAI。
全身辅助治疗：患者接受全身辅助治疗方案见表1，化疗期间无严重并发症发生，相关不良反应经对症治疗缓解后继续维持原方案化疗。
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表格1 全身辅助治疗方案
Table1.Systemic adjuvant therapy regimens
1.3 资料收集
通过电子病历系统收集患者临床资料，包括性别、年龄、术前是否胆道引流、术前肝功能分级、肿瘤标志物CA199水平、肿瘤最大径、Bismuth-Corlette分型[10]、TNM分期、Ki-67指数、神经浸润情况、淋巴结转移情况、是否合并脉管癌栓。
1.4 随访与结局指标
以门诊、电话及电子病历系统进行常规随访，记录患者复发及生存情况。随访时间：术后半年内每2~3个月随访一次，半年以上3~4个月随访一次，2年以上每6个月随访一次，随访截止时间为2025年2月。复查内容包括：病史采集、体格检查、肝功能、肿瘤标志物以及腹部超声、CT、MRI至少一项影像学检查。结局指标：OS定义为从手术日期到死亡日期或随访截止时间；无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为从手术日期到肿瘤进展日期、死亡日期或随访截止时间。发现疾病进展，将根据患者具体病情再次手术、化疗、靶向或免疫治疗。
1.5 统计学分析
采用SPSS 27.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数和标准差（ ）表示，组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料采用例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法计算累积生存率并绘制生存曲线，Log-rank检验比较组间差异。单因素Cox回归分析初步筛选生存状况的影响因素，将P＜0.1的变量纳入多因素Cox比例风险模型最终筛选。P ＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入74例研究对象，单纯手术组32例、以TAI为主的辅助治疗组21例、全身辅助治疗组21例。平均年龄（61.3±9.1）岁，中位随访时间为17.5（10，34）个月。三组患者在年龄、性别、术前肝功能分级等一般资料上差异无统计学意义（P＞0.05)，见表2。
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表格2 三组患者一般特征比较（n，%）
Table2.Comparison of general characteristics among three groups of patients (n, %)
注：*符合正态分布的计量资料以均数和标准差（x ± s）表示；#不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示；&组间比较采用Fisher确切概率法。
2.2 治疗情况
以TAI为主的辅助治疗组：4例患者行GEMOX方案治疗共完成9个周期，11例患者行奥沙利铂+氟尿嘧啶方案治疗共完成29个周期，6例患者行吉西他滨+氟尿嘧啶方案治疗共完成17个周期。相关不良反应主要有发热（4/21）、腹痛（4/21）、恶心呕吐（3/21）及化疗药物引起的血液学毒性反应（1/21），均为1~2级，经对症治疗后均好转。未发生胃穿孔、消化道大出血、致命性血栓等严重并发症。
全身辅助治疗组：6例患者行GEMOX方案治疗共完成71个周期，4例患者行口服替吉奥治疗共完成66个周期，3例患者行GP方案治疗共完成18个周期，3例患者行GX方案治疗共完成36个周期，2例患者行GS方案治疗共完成10个周期，2例患者行SOX方案治疗共完成8个周期，1例患者行XELOX方案治疗共完成3个周期。相关不良反应主要有皮肤色素沉着（3/21）、恶心呕吐（5/21）及化疗药物引起的血液学毒性反应（16/21），均为1~2级，经对症治疗后均好转。2例患者发生3级疲劳，无4级不良反应发生。
2.3 不同辅助治疗对OS影响
单纯手术组、以TAI为主的辅助治疗组和全身辅助治疗组中位OS分别为11.0[95%CI（7.3，37.9）]个月、34.0[95%CI（30.8，63.5）]个月、33.0[95%CI（30.1，62.8）]个月。Log-rank检验结果显示，以TAI为主的辅助治疗组和全身辅助治疗组中位OS显著高于单纯手术组（P＜0.05），见图1。
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图1 OS生存曲线
Figure1.Overall survival curves
2.4 不同辅助治疗对PFS影响
单纯手术组、以TAI为主的辅助治疗组和全身辅助治疗组中位PFS分别为8.0[95%CI（6.9，26.6）]个月、14.0[95%CI（9.5，29.9）]个月、28.0[95%CI（21.2，38.5）]个月。Log-rank检验结果显示，单纯手术组中位PFS显著低于全身辅助治疗组（P＜0.05），见图2。
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图2 PFS生存曲线
Figure2.Progression-free survival curves
2.5 OS的影响因素分析
单因素Cox回归分析显示年龄、脉管癌栓、M分期、术后辅助治疗与OS相关，将其纳入多因素Cox回归模型，结果显示，与单纯手术组相比，以TAI为主的辅助治疗[HR=0.406，95%CI（0.190，0.868），P=0.021]和全身辅助治疗[HR=0.414，95%CI（0.197，0.873），P=0.020]有利于降低总体死亡风险；而脉管癌栓[HR=3.43，95%CI（1.003，11.732），P=0.049]、M1分期[HR= 1.179，95%CI（1.064，1.499），P=0.001]是OS的独立危险因素，见表3。
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表格3 影响OS和PFS的单因素和多因素分析[HR（95%CI）]
Table3.Univariate and multivariate analysis of factors affecting OS and PFS [HR (95%CI)]
2.6 PFS的影响因素分析
单因素Cox回归分析结果显示，术前肝功能分级、脉管癌栓、T分期、术后辅助治疗方案与PFS相关，将其纳入多因素Cox回归模型，结果显示，与单纯手术组相比，术后接受全身辅助治疗[HR=0.446，95%CI（0.226，0.879），P=0.020]有利于降低肿瘤进展风险，见表3。
3 讨论
HCCA恶性程度高，预后差，根治性手术切除被认为是HCCA的最佳治疗方法[11]。然而，由于HCCA独特的解剖位置及多极化浸润转移的生物特性，导致HCCA R0切除率不高，而R1切除患者复发率高，预后差[12]。影响HCCA手术后复发的主要因素包括切缘状态和淋巴结转移 [13]。对于术后存在阳性切缘（R1/R2）或淋巴结阳性的高复发风险患者，术后辅助放疗可降低患者复发率并改善OS[14-15]。此外，对于不可切除HCCA患者，采用TAI治疗也可改善患者生存状况 [7, 16]。在肝内胆管癌和肝细胞癌治疗领域，术后TAI已被证实能显著改善患者OS[8-9]。然而，针对接受R1切除的HCCA患者，术后TAI对其OS的影响及最优治疗方案尚未有相关研究报道。
关于HCCA术后辅助治疗的临床疗效，目前循证医学证据尚未统一，研究结论仍存争议。部分研究表明，术后辅助化疗可显著改善患者预后 [17]；但另有研究认为辅助化疗并未对患者预后产生显著影响[18]。Neoptolemos等[19]开展的多中心研究发现，与单纯手术相比，术后辅助化疗患者未获得明显生存获益。Pitt等[20]研究显示ECC术后放疗与不放疗患者中位生存期均为20个月，无显著差异，而Kim等[21]研究则提示术后辅助放疗可能使患者获益。有Meta分析指出，术后辅助化疗有助于延长HCCA患者无复发生存期（relabse free survival，RFS），但未能延长OS[22- 23]。2017年以来，多项针对可切除胆道肿瘤患者术后辅助治疗疗效的随机Ⅲ期临床试验结果陆续公布。其中，日本BCAT试验聚焦ECC患者，将其随机分配至单纯手术组与术后吉西他滨辅助化疗组，结果显示，两组患者中位OS分别为62.3个月与63.8个月（P=0.964），中位RFS分别为36.0个月与39.9个月（P=0.693），差异无统计学意义[24]。此外，PRODIGE-12/ACCORD-18研究[25]显示，单纯手术组与术后接受GEMOX方案辅助化疗组在OS和RFS方面差异均无统计学意义。BILCAP研究[26]总结，意向性治疗分析中，术后卡培他滨治疗未显著改善OS（51.1月 vs. 36.4月，P=0.097）；但符合方案分析中，卡培他滨术后治疗显著提升了OS（53月 vs. 36月，P=0.028）。基于此结果，相关指南[27]将卡培他滨作为可切除胆道癌患者术后常规辅助治疗方案。然而，该研究纳入对象范围较广，包括ECC、远端胆管癌、肝内胆管癌及胆囊癌等多种患者，可能对结果的解读与临床应用产生一定影响。
本研究发现术后TAI与全身辅助治疗均可显著延长患者OS，分析原因可能是在HCCA R1切除患者中，积极的全身化疗可通过杀灭残留微小病灶及循环肿瘤细胞延长生存期，而TAI是在肿瘤供血动脉内直接灌注药物，能发挥药物“首过效应”，显著提高肿瘤局部药物浓度，对于局灶性残留病灶的控制效果更强[7]。另外，TAI后一部分化疗药物同样会沿血液循环到全身，也起到一定的全身化疗作用。在PFS方面，本研究结果提示，全身辅助治疗的疗效优于TAI，这可能反映了两种治疗模式作用机制的差异。TAI作为局部治疗手段，其疗效高度依赖肿瘤血供，若复发病灶血供较差，TAI疗效将显著减弱，而手术操作可能破坏病灶区域的血供，限制TAI的治疗效果[28]。全身辅助治疗则可通过血液循环系统，更广泛地清除全身潜在的微小转移灶，因此在延缓肿瘤进展方面更具优势。对HCCA患者而言，局部及邻近肝实质肿瘤的控制，对患者生存的影响较远处转移更为关键。TAI在控制局部及肝内病灶方面具有优势，而全身化疗在预防及控制远处转移方面效果更佳。因此，临床选择具体的辅助治疗方案时，应结合患者病情进行综合评估与个体化选择。
本研究还发现，对于HCCA R1切除患者，脉管癌栓、肝内转移（M1）为OS的独立危险因素，与既往研究一致[29-31]。该结果提示对于具有上述特征患者若肿瘤残留（R1切除），临床应采取更为积极的干预策略，以尽可能改善患者远期生存。在安全性方面，TAI与全身辅助治疗的不良反应均处于可控范围，未出现危及患者生命的严重并发症，为两种辅助治疗方案在HCCA R1切除术后的临床应用提供了安全性依据。
本研究存在一定局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，混杂因素（如治疗依从性等）难以控制，结论外推性有限。其次，样本量较小，可能导致统计效能不足，影响结果的稳定性和可靠性。第三，全身治疗和TAI方案并非统一标准，可能引入选择偏倚，干扰治疗效果评估。第四，未深入对比详细治疗方案、周期数及完成度等可能影响疗效的因素。基于此，未来应开展前瞻性、多中心随机对照试验，进一步比较TAI、全身化疗及二者联合方案在HCCA R1切除患者中的疗效与安全性。
综上所述，对于HCCA R1切除患者，与单纯手术治疗相比，全身辅助治疗可显著延长OS和PFS，TAI辅助治疗可显著延长OS，但未显著延长PFS。本研究为HCCA R1切除这一特定人群的术后治疗提供了重要的临床证据支持，建议对此类患者应常规考虑术后辅助治疗，并根据患者具体情况和治疗可及性选择个体化方案。
伦理声明：本研究已通过昆明医科大学第二附属医院伦理委员会审批（批号：审-J-科-2025-119）
作者贡献：研究设计、论文撰写、数据采集与分析：耿钦；数据采集、技术支持：钱春行、李国旺；资金支持、论文修改与审阅：李婧、康强、柯阳、杨晨、李越华
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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