神经胶质瘤是最常见原发性脑肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的50%~60%，颅内恶性肿瘤的81%[1-2]。神经胶质瘤发病机制复杂，涉及遗传、环境、表观遗传和肿瘤微环境等多种因素，替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是神经胶质瘤治疗的一线化疗药物，TMZ耐药是导致其治疗失败和复发的主要原因之一[3]。近年来，铁死亡作为一种依赖铁离子代谢的调节性细胞死亡方式，因其在肿瘤治疗中的潜在价值受到广泛关注[4]。研究表明，诱导铁死亡可有效逆转肿瘤细胞化疗耐药性，并促使耐药肿瘤细胞凋亡[5]。因此，靶向铁死亡调控通路有望成为逆转神经胶质瘤耐药性的新型治疗策略，为改善患者预后提供新的方向。
Aurora激酶A（AURKA）在神经胶质瘤等肿瘤中高表达，通过促进癌细胞的增殖、侵袭和转移参与肿瘤进展[6]。研究显示，抑制AURKA可诱导铁死亡，进而抑制食管鳞状细胞癌和尤文氏肉瘤等恶性肿瘤的发展[7-8]。AURKA在黑色素瘤、多发性骨髓瘤等多种癌症中被证实参与化疗耐药性的调控[9-10]。然而，AURKA在胶质瘤中是否通过调控铁死亡影响耐药性，及其具体分子机制尚不明确，有待进一步研究。
STAT蛋白家族通过介导信号转导途径调节基因表达，其活性通常由JAK酶激活[11]。JAK2/STAT3通路在多种肿瘤中异常激活，包括胃癌、结直肠癌、肝细胞癌和神经胶质瘤等，与肿瘤恶性进展密切相关[12]。研究表明，在胃癌、肺癌等肿瘤中，AURKA可作为JAK2/STAT3通路的上游调控因子，促进该通路激活[13-14]。本研究探讨AURKA是否通过调控JAK2/STAT3通路影响胶质瘤细胞的铁死亡及其耐药性，以期为胶质瘤的治疗提供新的理论依据。
1 材料和方法
1.1 实验材料与试剂
正常人星形胶质细胞NHAs、胶质瘤细胞U87MG和LN229购自美国ATCC细胞库；TMZ购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；胎牛血清与DMEM高糖培养基购自美国Gibco公司；青霉素-链霉素双抗溶液、CCK-8试剂盒、Trizol试剂、RIPA裂解缓冲液及BCA蛋白浓度测定试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司；Lipofectamine 2000转染试剂购自美国赛默飞世尔科技；siRNA-AURKA（si-AURKA）及阴性对照siRNA-NC（si-NC）、PCR引物均由上海生工生物工程股份有限公司提供；铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）、STAT3激活剂Colivelin及FerroOrange铁离子荧光探针均购自美国MedChemExpress（MCE）公司；PrimeScript RT反转录试剂盒购自日本TaKaRa公司；SYBR Green Pro Taq HS qPCR试剂盒购自湖南艾科瑞生物工程有限公司；BODIPY C11脂质过氧化荧光探针购自东仁化学科技（上海）有限公司；TUNEL细胞凋亡检测试剂盒购自翌圣生物科技（上海）股份有限公司；一抗（AURKA、JAK2、STAT3、GPX4、β-actin）及山羊抗兔二抗、荧光二抗（Alexa Fluor™ 488与Alexa Fluor™ 594）均购自Proteintech公司。
1.2 实验方法
1.2.1 生物信息学分析
利用GEPIA2数据库（http: //gepia2.cancer-pku.cn/#index）以log2 FC＜1且P＜0.01为筛选条件，以胶质母细胞瘤（GBM）和低级别胶质瘤（LGG）为疾病类型，分析TCGA数据库中正常组织和胶质瘤组织AURKA的表达差异，并进一步评估AURKA表达水平与患者生存预后的关联。
1.2.2 细胞培养与耐TMZ细胞株的构建
NHAs、U87MG和LN229细胞培养于含10%胎牛血清与1%青霉素-链霉素的DMEM完全培养基中，置于37 ℃、5% CO2、饱和湿度的培养箱中。将U87MG或LN229细胞持续暴露于起始浓度10 μmol/L的TMZ中。当细胞在该浓度下恢复稳定增殖（融合度达80%以上），即判定细胞已对该浓度产生耐受。随后，按20、40、80、160、320 μmol/L的梯度逐步提高TMZ浓度，并重复上述过程。最终，成功获得稳定的TMZ耐药细胞株，分别命名为U87MG/TMZ和LN229/ TMZ。
1.2.3 细胞转染和分组
将U87MG/TMZ或LN229/TMZ细胞分为control组、si-NC组、si-AURKA组。将对数生长期的U87MG/TMZ或LN229/TMZ细胞以2×105/ 孔的密度接种于6孔板，当细胞达到50%融合时，使用Lipofectamine 2000试剂分别将si-AURKA（序列：5'-CCTGTCTTACTGT CATTCGAA-3'）或si-NC（序列：5'-UUCUCCGAACGUGUCACG UTT-3'）转染至细胞，6 h后更换为含血清培养基。为验证铁死亡的作用，在转染si-AURKA 24 h后，向培养基中加入终浓度为1 μmol/L的铁死亡抑制剂Fer-1。为进行通路回复实验，在转染si-AURKA 24 h后加入终浓度为100 nmol/L的STAT3激活剂Colivelin。所有细胞在相应处理后，继续培养48 h进行后续检测。
1.2.4 CCK-8法检测细胞活力
将U87MG、U87MG/TMZ、LN229和LN229/TMZ细胞以5×103/孔的密度接种于96孔板中，分别用0、10、20、40、80、160、320 μmol/L TMZ处理24 h，随后每孔加入10 μL CCK-8溶液，37 ℃孵育1~2 h，用酶标仪（美国BioTek）测定450 nm处的吸光度，根据OD值计算细胞活力及半数抑制浓度（IC50）。
1.2.5 qRT-PCR检测mRNA表达
使用Trizol试剂提取细胞中总RNA，使用分光光度计评估RNA质量和浓度，通过Prime Script RT试剂盒合成逆转录的互补DNA。使用SYBR Green Pro Taq HS试剂盒在qPCR仪器上进行荧光qPCR分析。扩增条件如下：95 ℃，5 min，1个循环；95 ℃ 5 s和60 ℃ 50 s，40个循环。本研究检测的基因包括AURKA及内参基因β-actin，所用引物序列分别为：AURKA正向引物5'-GCATCAGCTCAGAAGAGAAGTAG-3'，反向引物5'-CGAACCTTGCCTCCAGATTAT-3'；β-actin正向引物5'-GGAAATCGTGCGTGACATTAAG-3'，反向引物5'-TAGTCCGCCTAGAAGCATTTG-3'。采用2-ΔΔCt法计算AURKA mRNA的相对表达水平。
1.2.6 Western blot检测蛋白表达
收集各组细胞，使用RIPA裂解缓冲液提取细胞蛋白，随后通过BCA试剂盒检测蛋白浓度。采用SDS-PAGE对蛋白进行分离，并将分离后的蛋白转移至PVDF膜上，5%脱脂奶粉室温封闭2 h，随后一抗4 ℃孵育过夜。二抗孵育2 h后，进行ECL显影并使用ImageJ软件进行分析。
1.2.7 BODIPY-C11法检测脂质过氧化
将U87MG/TMZ细胞接种到6孔板上。分组处理细胞48 h后，加入10 μM BODIPY-581/591 C11孵育30 min。随后PBS洗涤细胞，并使用共聚焦激光扫描显微镜（ZEISS）进行拍照。在活细胞中，荧光基团的苯基丁二烯段在氧化后，其荧光由红色转变为绿色，从而提供脂质过氧化的比率指示。
1.2.8 FerroOrange试剂盒测定细胞铁含量
将细胞接种于荧光培养皿中，在37 ℃、5% CO2的培养箱中培养，分组处理细胞48 h后，清洗细胞，用HBSS或无血清培养基清洗细胞3次，向细胞中加入1 mL浓度为1 μmol/L的FerroOrange工作液，在37 ℃、5% CO2的培养箱中培养30 min。无需清洗，在荧光显微镜（日本奥林巴斯）下观察细胞，记录荧光强度和细胞形态。
1.2.9 免疫荧光检测GPX4蛋白表达
4%甲醛溶液固定待测细胞，15 min后使用Triton X-100（0.2%）透化细胞膜30 min，随后室温下封闭液封闭1 h。加入一抗GPX4抗体并4 ℃孵育过夜。加入荧光标记的二抗室温孵育1 h。用DAPI复染细胞核5 min后，PBS清洗3次，在荧光显微镜下观察并拍照。
1.2.10 TUNEL染色检测凋亡
细胞分组处理48 h后，用PBS洗涤2次。根据TUNEL测定试剂盒手册制备检测液，在细胞样品中加入50 μL TUNEL检测液，37 ℃避光孵育60 min。最后用DAPI染色细胞核5 min，孵育完成后PBS洗涤3次，用抗荧光淬灭封片液封片后置于荧光显微镜下观察。
1.3 统计学方法
使用GraphPad Prism 8软件进行统计分析，所有数据以均数和标准差（
）表示。两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Dunn多重比较检验。P ＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 AURKA在胶质瘤组织中高表达且预后不良
通过GEPIA2数据库分析AURKA基因在胶质瘤组织和正常组织中的表达，结果显示，AURKA在GBM组织中的mRNA表达水平显著高于正常组织；在LGG组织中，AURKA表达虽呈上升趋势，但未达到统计学差异（图1-A）。生存分析显示，AURKA高表达与患者不良预后显著相关（图1-B）。
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图1 AURKA在胶质瘤组织与正常组织中的表达及预后分析
Figure1.Expression and prognostic analysis of AURKA in glioma tissues and normal tissues
注：A.AURKA在胶质瘤组织与正常组织中的mRNA表达水平；B.AURKA高、低表达组患者的生存曲线；T.肿瘤组织；N.癌旁正常组织；*P ＜0.05。
2.2 培养耐药胶质瘤U87MG/TMZ细胞
采用浓度递增法成功诱导构建U87MG/TMZ耐药细胞株。CCK-8法测定显示，U87MG细胞和U87MG/TMZ细胞的IC50分别为59.93 μmol/L和247.00 μmol/L，耐药指数为4.12（图2-A）。与NHAs细胞相比，U87MG细胞AURKA mRNA水平及蛋白水平显著增加，经TMZ处理后，U87MG/TMZ耐药细胞的AURKA表达水平进一步升高（图2-B至2-C）。
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图2 U87MG/TMZ耐药细胞模型的建立及AURKA表达检测
Figure2.Establishment of U87MG/TMZ-resistant cell model and detection of AURKA expression
注：A.CCK-8实验检测TMZ对U87MG及U87MG/TMZ细胞的活力的作用，并计算IC50值；B.qRT-PCR检测AURKA的mRNA水平；C.Western blot检测AURKA的蛋白水平；*与NHAs组相比，P<0.05；#与U87MG组相比，P<0.05。
2.3 敲低AURKA促进U87MG/TMZ细胞铁死亡
为探究AURKA的功能，采用si-NC和si-AURKA转染U87MG/TMZ细胞。qRT-PCR结果显示si-AURKA-1敲低AURKA效果更佳，后续实验均选用si-AURKA-1进行（图3-A）。Western blot结果表明，转染si-AURKA显著降低U87MG/TMZ细胞中AURKA的蛋白表达（图3-B）。敲低AURKA后，细胞内脂质过氧化水平（图3-C和3-F）和Fe2+含量（图3-D和图3-G）均显著升高，而关键抗铁死亡蛋白GPX4的表达则明显下调（图3-E和3-H）。此外，加入铁死亡抑制剂Fer-1可显著逆转上述指标的变化。上述结果说明，敲低AURKA能促进U87MG/TMZ细胞铁死亡。
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图3 敲低AURKA对U87MG/TMZ细胞铁死亡的影响
Figure3.Effect of AURKA knockdown on ferroptosis in U87MG/TMZ cells
注：A.qRT-PCR检测AURKA的mRNA表达；B.WB检测AURKA蛋白表达及定量分析；C、F.BODIPY-C11染色检测脂质过氧化及定量分析（×200，标尺：160 μm）；D、G.FerroOrange染色检测细胞Fe2+水平及定量分析（×200，标尺：160 μm）；E、H.免疫荧光检测GPX4蛋白表达及定量分析（×400，标尺：80 μm）；*与si-NC组相比，P<0.05；#与si-AURKA组相比，P<0.05。
2.4 敲低AURKA通过诱导铁死亡增强TMZ敏感性
CCK-8实验结果显示，敲低AURKA后U87MG/TMZ细胞对TMZ的敏感性显著增强，其IC50由si-NC组的247.20 μmol/L降至93.30 μmol/L；而联合铁死亡抑制剂Fer-1处理后，IC50恢复至164.60 μmol/L（图4-A）。TUNEL染色进一步证实，敲低AURKA加剧了TMZ诱导的细胞凋亡，该效应可被Fer-1逆转（图4-B和4-C）。
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图4 敲低AURKA对U87MG/TMZ细胞耐药性的影响
Figure4.Effect of AURKA knockdown on drug resistance in U87MG/TMZ cells
注：A.CCK-8法检测各组细胞在不同浓度TMZ处理下的活力及IC50值；B、C.TUNEL检测细胞凋亡及定量分析（×100，标尺：320 μm）；*与si-NC组相比，P<0.05；#与si-AURKA组相比，P<0.05。
2.5 AURKA通过激活JAK2/STAT3通路调控TMZ耐药
Western blot结果显示，敲低AURKA显著抑制U87MG/TMZ细胞中p-JAK2和p-STAT3的蛋白表达，而STAT3激活剂Colivelin处理可逆转这一抑制效应（图5-A）。在TMZ浓度梯度实验中，敲低AURKA使IC50由si-NC组的243.30 μmol/ L降至94.76 μmol/L，而联合Colivelin后IC50回升至170.10 μmol/L（图5-B）。同时，在80 μmol/L TMZ 处理下，与si-AURKA 组相比，si-AURKA+Colivelin组的细胞凋亡显著减少（图 5-C）。
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图5 AURKA激活JAK2/STAT3通路对U87MG/TMZ细胞耐药性的影响
Figure5.Effect of AURKA activation on Temozolomide resistance in U87MG/TMZ cells via the JAK2/STAT3 pathway
注：A.Western blot检测p-STAT3和p-JAK2的蛋白表达及定量分析；B.CCK-8检测细胞活力及IC50值；C.TUNEL染色检测细胞凋亡及定量分析（×100，标尺：320 μm）；*与si-NC组相比，P<0.05；#与si-AURKA组相比，P<0.05。
2.6 Colivelin逆转AURKA敲低诱导的U87MG/TMZ细胞铁死亡
与si-AURKA组相比，si-AURKA+Colivelin组U87MG/TMZ细胞内脂质过氧化及Fe2+水平显著降低（图6-A至6-D），GPX4的表达明显增加（图6-E和6-F）。
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图6 Colivelin对AURKA敲低所致U87MG/TMZ铁死亡的影响
Figure6.Effect of colivelin on AURKA knockdown-induced ferroptosis in U87MG/TMZ cells
注：A、B.BODIPY-C11染色检测细胞脂质过氧化及定量分析（×200，标尺：160 μm）；C、D.FerroOrange染色检测Fe2+水平及定量分析（×200，标尺：160 μm）；E、F.免疫荧光检测GPX4蛋白表达及定量分析（×400，标尺：80 μm）。*与si-NC组相比，P<0.05；#与si-AURKA组相比，P<0.05。
2.7 LN229/TMZ耐药模型中AURKA表达上调
构建LN229/TMZ耐药细胞株，其IC50值为344.20 μmol/L，耐药指数为4.30（附图1-A）。与NHAs细胞相比，AURKA mRNA水平及蛋白水平在LN229细胞中显著增加，经TMZ处理后，LN229/TMZ耐药细胞的AURKA表达水平进一步升高（附图1-B和1-C）。
2.8 AURKA通过JAK2/STAT3通路调控LN229/TMZ细胞耐药性
在LN229/TMZ细胞中，采用si-NC和si- AURKA转染U87MG/TMZ细胞，qRT-PCR验证si-AURKA-1敲低效果更显著（附图2-A）。Western blot结果显示，敲低AURKA显著降低p-JAK2和p-STAT3蛋白水平，而加入STAT3激活剂Colivelin后可逆转这一效应；铁死亡抑制剂Fer-1对通路蛋白无显著影响（附图2-B和2-C）。在TMZ处理中，敲低AURKA使IC50由si-NC组的365.84 μmol/L降至99.12 μmol/L，而联合Fer-1或Colivelin后IC50分别回升至201.40 μmol/L和222.81 μmol/L（附图2-D）。TUNEL实验进一步显示，敲低AURKA促进细胞凋亡，而Fer-1或Colivelin均可部分逆转该促凋亡效应（附图2-E和2-F）。
2.9 激活STAT3逆转LN229/TMZ细胞中AURKA敲低所致铁死亡
与U87MG/TMZ结果一致，在LN229/TMZ细胞中，Colivelin处理同样显著逆转了由AURKA敲低引起的脂质过氧化水平升高（附图3-A和3-B）、Fe2+积累（附图3-C和3-D）及GPX4表达下调（附图3-E和3-F），进一步验证了该通路在不同细胞系中的普适性。
3 讨论
神经胶质瘤目前的治疗方式包括手术切除、放疗及化疗等，但患者预后普遍较差[15]。TMZ是治疗神经胶质瘤的有效一线化疗药物，然而TMZ耐药的产生是导致胶质瘤患者化疗失败的主要原因之一[16]。患者在接受TMZ治疗时，可能通过表观遗传调控、细胞自噬、凋亡、坏死等多种机制获得耐药性[17]。铁死亡作为一种与铁相关的细胞死亡机制，在癌症耐药性中扮演着重要角色[18]。本研究发现，铁死亡与胶质瘤的TMZ耐药性密切相关。铁是癌细胞耐药发展的必需元素，目前已识别出多种与铁死亡相关的调节因子和靶点，这些因子和靶点在癌症研究和治疗中具有重要的应用潜力。
AURKA是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的一员，其作为有丝分裂调节分子，通过磷酸化多种底物（如Cdk1和Plk1），参与调控有丝分裂的启动、中心体成熟和纺锤体组装等过程[6]。AURKA在肿瘤发生过程中发挥着重要作用，被认为是实体瘤和血液系统恶性肿瘤的潜在治疗靶点[19]。胶质瘤中AURKA表达水平显著升高，且与患者不良预后和总体生存率降低密切相关[20]。本研究通过分析GEPIA2数据库，进一步验证AURKA在胶质瘤中高表达且其表达水平与患者不良预后显著相关。AURKA在LGG组织中的表达虽呈现升高趋势，但其差异的统计学意义较弱，提示AURKA的表达水平与胶质瘤的恶性程度及进展阶段相 关。
AURKA不仅参与肿瘤的发生和进展，还与癌症耐药性发展密切相关。AURKA能够调节DNA损伤修复、细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬等，从而影响放疗、靶向治疗和化疗耐药性[21]。Rio-Vilarino等[22]发现AURKA抑制剂能够有效恢复结直肠癌细胞对西妥昔单抗的敏感性，同时抑制癌症干细胞表型。Kurokawa等[23]研究表明AURKA抑制剂在贝伐单抗耐药的胶质母细胞瘤原位模型中展现出显著的抗肿瘤活性。此外，生物信息学研究发现AURKA是胶质瘤中与铁死亡密切相关的关键预后生物标志物[24-25]。AURKA在胶质瘤细胞铁死亡中的具体机制尚未明确，本研究揭示敲低AURKA会促进胶质瘤耐药细胞U87MG/TMZ和LN229/TMZ发生铁死亡，而使用铁死亡抑制剂可以减弱AURKA对铁死亡的诱导作用。AURKA敲低显著降低了耐药细胞的IC50值，表明细胞对TMZ的耐药性减弱，并伴随细胞活力下降和凋亡增加。使用铁死亡抑制剂后，IC50值相对增加，细胞耐药性相对增强，表明抑制AURKA能够通过促进胶质瘤细胞的铁死亡降低其耐药性。
JAK2/STAT3信号通路是经典的致癌信号转导级联反应，其激活与肿瘤细胞对标准化疗的耐药性密切相关，并在铁死亡的调节中发挥重要作用 [12]。Wang等[26]发现，β-榄香烯能通过抑制JAK2/ STAT3通路降低口腔鳞状细胞癌细胞对顺铂的耐药性。Gai等[27]则发现，淋巴细胞胞质蛋白1（LCP1）通过激活JAK2/STAT3信号通路促进卵巢癌细胞对奥拉帕尼的耐药性。JAK2/ STAT3通路的激活会抑制铁死亡，从而影响宫颈鳞状细胞癌对顺铂的耐药性[28]。上述研究表明，抑制JAK2/STAT3信号通路的活化可以有效降低癌细胞对化疗药物的耐药性。AURKA作为JAK2/ STAT3通路的上游调控因子，可通过调节其活性影响肿瘤进展[13]。本研究中，AURKA敲低抑制了JAK2/STAT3信号通路，使用JAK2/ STAT3激活剂Colivelin后，p-JAK2和p-STAT3的蛋白表达水平部分恢复，细胞IC50值上升，凋亡减少，同时Colivelin处理逆转了AURKA敲低对细胞铁死亡的促进作用，表明AURKA对U87MG/TMZ细胞耐药性的调控是通过激活JAK2/STAT3通路产生的。
综上所述，本研究揭示了AURKA可以通过激活JAK2/STAT3通路抑制U87MG/TMZ和LN229/TMZ细胞的铁死亡，从而增强神经胶质瘤细胞对TMZ的耐药性。然而，本研究结果仅基于细胞实验，缺乏体内验证。体内胶质瘤耐药模型的建立以及AURKA对体内化疗耐药的影响将是下一步的研究重点，铁死亡多靶点调控网络及其与AURKA之间的相互作用对神经胶质瘤的影响仍有待进一步探索。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202503230.pdf）
伦理声明：不适用
作者贡献：研究设计：邹荣基、喻芳芳、贾卓鹏；论文撰写：邹荣基、喻芳芳；实验操作：邹荣基、喻芳芳、刘腾飞；数据分析：李丹霞、张俊斌；论文审定：贾卓鹏
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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