结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，全球每年约190万人被诊断为结直肠癌，约90万人死于结直肠癌，占癌症新发和死亡病例的10%[1]。据统计，我国结直肠癌总发病人数位列各癌种第二，死亡率位列第五，疾病负担不断增加 [2]。近年来，随着早发早诊早治观念的普及和筛查策略的实施以及免疫治疗、基因检测和靶向药物的使用等治疗策略的迅速发展，结直肠癌患者的总生存期和有效生存期有了显著提高，但不同国家医疗环境不同，初诊即为远处转移的患者依然超过30%，预后情况较差[3-4]。据报道，结直肠癌患者5年总死亡率为65.0%~70.0%，转移性结直肠癌患者生存结局更差，5年生存率仅为14.0%[5]。
目前，TNM分期被广泛用于多种癌症的预后评估和治疗指导[6]。然而，在临床诊疗过程中即使处于相同分期的患者，采用相似的治疗策略，生存结果也可能存在较大的差异，人口学特征、病床病理特征以及治疗用药方案等均会对患者预后生存产生较为重要的影响[7]。与传统TNM分期相比，列线图在评估临床事件方面被认为更为准确[8]。近年来，应用于肝癌[9]、胃癌[10]等肿瘤预后的临床模型已有报道，可帮助临床医生做出更优的医疗决策，提高患者获益水平。据此，本研究基于SEER数据库的多中心大样本数据，探索结直肠癌肝转移患者预后影响因素，并构建用于预测单个患者1、3、5年总生存率的预测模型，确保临床医生更全面、准确地给予患者评估，制定个性化诊疗方案。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析SEER数据库中2010年1月至2019年12月确诊为结直肠癌肝转移的患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②经病理学（手术或活检）鉴定结直肠为肿瘤原发部位且发生肝转移；③有完整的临床病理和随访资料。排除标准：① 合并其他恶性肿瘤；②遗传性结直肠癌。通过R软件采取随机抽样法将符合条件的患者按7 ∶ 3的比例随机分为建模组和验证组。SEER数据库为开放获取，数据信息均已去标识化，提取过程无需再进行医学伦理审查。
1.2 研究变量
根据相关文献，提取患者临床病理特征及治疗史相关信息，包括：确诊时的年龄、性别、原发肿瘤部位（左半结肠、右半结肠、直肠）、病理分期、组织学类型（腺癌、印戒细胞癌、其他病理类型）、肿瘤分化程度、AJCC第8版TNM分期、肿瘤大小、术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平（正常、异常）、神经浸润、淋巴结转移率（lymph node ratio，LNR）、远处转移部位（肺转移、脑转移、骨转移）、原发灶手术史、转移灶手术史、术后化疗史、术后放疗史等。
1.3 统计学分析
本研究采用Access数据库进行数据收集，应用SPSS 20.0和R 4.2.2软件进行统计分析。计数资料采用例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。通过R软件“MICE”包使用多重插补法对缺失值进行估计；选用Lasso回归进行变量压缩后行Cox回归分析，在此基础上构建列线图生存预测模型，采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under the curve，AUC）衡量区分度，AUC值越接近1.0，检测方法真实性越高；绘制校准曲线评价预测模型的一致性，对研究人群采用Bootstrap自抽样法重复抽样1000次，使用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型的临床有效性。双侧P值＜0.05被视为具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
根据筛选标准，共纳入5 121例结直肠癌肝转移患者，其中建模组3 631例、验证组1 490例。总体上，年龄＞60岁（53.19%）、男性 （56.51%）、原发肿瘤位置在左半结肠（44.74%）、病理分期为Ⅳ期（99.98%）、肿瘤≥5 cm（61.39%）、肿瘤分化程度为中分化（62.37%）、组织学类型为腺癌（98.50%）、T分期为T3期（53.86%）、N分期为N1期（46.75%）、术前CEA水平异常（85.18%）、LNR≤0.2（46.85%）、远处转移为肺转移（15.45%）的患者占比较高；98.67%的患者行原发灶手术切除，30.50%行转移灶手术切除；77.43%患者术后化疗治疗，21.64%放疗治疗，建模组与验证组在上述特征上差异均无统计学意义，两组可比，详见附件表1。
纳入患者总生存期为1~119个月，中位随访时间为56个月，总人群1、2、3、5年总生存率分别为89.8%、78.9%、67.9%和44.1%。
2.2 Lasso回归分析
选择Lasso回归对收集的19个研究变量进行筛选，确定了患者确诊年龄、原发肿瘤部位、肿瘤大小、病理分期、组织学类型、T分期、术前CEA水平、LNR、神经浸润情况、肺转移情况、转移灶手术史、术后放疗史、术后化疗史等13个关键因素，见附件图1。
2.3 单因素与多因素分析
在建模组中，将筛选出的13个关键因素纳入Cox回归分析，单因素分析结果显示，患者的生存预后与患者确诊时年龄、肿瘤大小、分化程度、T分期、N分期、神经浸润情况、LNR、转移灶手术史、术后放疗史有关（P＜0.05）。将上述有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归分析，最终确定了5个独立的预后因素，如表1所示，肿瘤分化程度为未分化[HR=4.29，95%CI（2.74，6.71）]、神经浸润阳性[HR=1.32，95%CI（1.16，1.49）]、LNR＞0.6[HR=1.70，95%CI（1.28，2.28）] 为结直肠癌肝转移患者预后的危险因素，而年龄 ＞60岁[HR=0.85，95%CI（0.75，0.95）]、行转移灶手术[HR=0.85，95%CI（0.75，0.96）] 为保护因素。详细结果见附件表2。
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表格1 结直肠癌肝转移患者预后因素的Cox回归分析
Table1.Cox regression analysis of prognostic factors in patients with liver metastasis of colorectal cancer
2.4 预后列线图模型构建与验证
纳入多因素Cox回归分析筛选出的5个独立预后因素构建列线图，以预测结直肠癌肝转移患者1年、3年、5年总体生存率（图1）。
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图1 预测结直肠癌肝转移患者1、3、5年总体生存率的列线图
Figure1.Nomogram predicting overall survival at 1,3 and 5 years in patients with liver metastasis of colorectal cancer
绘制两组总的ROC曲线以验证列线图，结果显示建模组和验证组AUC值分别为0.722和0.732，均大于0.600，说明本研究构建的生存预测模型具有良好的区分度，见图2。基于建模组和验证组数据行Hosmer-Lemeshow检验，P值均大于0.05，说明模型校准度较好。进一步绘制校准曲线，结果显示，两组标准曲线（即本研究所得数据曲线）均相对接近理想45°参考线，见图 3。绘制DCA曲线，结果表明，模型拟合曲线远离XY轴，具有较好的临床实用性，见图4。
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图2 ROC曲线分析
Figure2.The ROC curve
注：A. 建模组；B. 验证组。
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图3 校准曲线
Figure3.Calibration curve
注：A. 建模组；B. 验证组。
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图4 DCA曲线
Figure4.DCA curves
注：A. 建模组；B. 验证组。
3 讨论
结直肠癌是全球第三大常见癌症，且在癌症相关死亡中排名第二[11]。据统计，约30%的结直肠癌患者在原发肿瘤诊断时即存在肝转移，整体预后较差，术后5年生存率约为30%~50%[12]。近年来，多种针对肿瘤预后的临床预测模型被开发[13]，但针对结直肠癌肝转移患者预后的临床预测模型较为少见。据此，本研究探索结直肠癌肝转移预后危险因素，构建并验证列线图预测模型，旨在帮助医生个性化预测患者预后并指导临床决 策。
既往研究显示，发病年龄作为影响结直肠癌肝转移患者的独立预后因素，随着年龄的增加，患者总体生存率呈上升趋势[14]。本研究结果亦显示年龄超过60岁的患者死亡风险低于未超过60岁者，与既往研究结果一致[15]。据调查，与老年结直肠癌肝转移患者相比，年轻患者的肿瘤生物学更具侵袭性，诊断时即处于疾病晚期，部分患者发生远处转移，预后相对较差[16-17]。随着社会的发展、饮食结构的变化和生活节奏的加快，结直肠癌呈不断年轻化趋势，早发性患者（首次确诊年龄＜50岁）发病率和病死率逐年上升[18]。
近年，肿瘤分化程度在预测结直肠癌肝转移患者预后生存方面的研究取得了较大进展[19]。本研究结果显示，病理结果为未分化癌的患者死亡风险是高分化癌的4.29倍，与Saryglar等[20]研究结果一致。Wang等[21]发现肿瘤分化程度与患者生存率呈正相关，可有效预测患者术后总生存率。肿瘤分化程度在结直肠癌肝转移患者中的表达水平也与患者术前CEA水平密切相关，肿瘤分化程度越低，患者术前CEA值越高[19]。
此外，血管和神经浸润情况也是评估结直肠癌肝转移患者预后的重要指标[22]。本研究中，神经浸润阳性患者死亡风险是阴性患者的1.32倍，与Wang等[23]研究结果一致。神经浸润情况、分化程度和TNM分期均显著影响了患者的总生存率，但神经浸润的影响权重大于肿瘤分化程度和TNM分期[24]。目前临床医生通常认为病理神经浸润情况可作为结直肠癌肝转移患者术后复发与死亡的独立危险因素，对患者的预后生存产生较为重要的影响。
目前手术治疗仍为结直肠癌肝转移较为有效的治疗方法，可提高患者生存率，改善患者生存质量[25]。本研究结果显示，接受转移灶手术治疗的患者死亡风险显著低于未手术者。既往研究显示，肝为结直肠癌最为常见的远处转移部位[26]。接受手术治疗的患者生存率明显高于未手术者，其中原发灶与转移灶同步切除的患者生存率最高 [27]，与本研究结果一致。本研究还显示LNR值越大，患者生存期越短，与既往研究结果一致[28]。
综上所述，本研究基于SEER数据库，发现结直肠癌肝转移患者的生存预后与患者确诊时年龄、肿瘤分化程度、神经浸润情况、LNR、转移灶手术史密切相关，以此构建的预测模型具有良好的区分度、校准度和临床实用性。但本研究也存在一定局限性，研究属于回顾性研究，数据量较大，在数据清洗整理过程中，易存在选择偏倚；受限于SEER数据库数据类型，一些潜在预后因素，如基因检测结果、化疗方案、靶向治疗情况等并未纳入，模型预测能力存在一定局限。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202411053.pdf）
伦理声明：本研究使用的SEER数据库为开放获取，数据信息均已去标识化，提取过程无需再进行医学伦理审查
作者贡献：研究设计、数据分析与论文撰写：袁帅、陈晨、顾晓芬；数据采集与整理：陈晨、顾晓芬；论文审定：袁帅
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通讯作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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