发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）最早是在中国湖北及河南地区发现，由大别班达病毒（Dabie bandavirus，DBV）感染引起的一种传染病[1-2]，其临床特征是发热、血小板减少、白细胞减少、胃肠道症状和多器官功能障碍[3]。SFTS发病机制暂不明确，尚无特效药及疫苗，相关文献报道其死亡率为5%~30%[4]。鉴于SFTS对公共卫生的威胁，世界卫生组织将其和埃博拉出血热列为需要优先关注的十大严重传染病之一[5]。早期识别有预后不良风险的患者对于改善预后和指导治疗策略至关重要。目前对于SFTS的临床研究多旨在探究其死亡的危险因素，大量研究表明，SFTS患者的预后指标，如病毒载量、中枢神经系统功能障碍、年龄等[6-9]，可显著影响患者的预后。然而，现有的基于危险因素构建的预测模型也存在一定局限性，如仅包括实验室指标、临床指标少、预测敏感度低等，限制了这些模型的临床预测效能。基于此，本研究从人口学特征、基础疾病、临床表现、并发症、实验室指标出发，探究其独立危险因素，构建模型以预测SFTS患者的预后，以期为临床医生早期识别危重患者、及时启动个性化治疗改善患者预后提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
以安徽医科大学第二附属医院2019年4月至2024年5月诊断的SFTS患者为研究对象。纳入标准：根据《发热伴血小板减少综合征防治指南（2010版)》[10]，SFTS感染诊断标准为急性发热伴血小板减少，外周血检测布尼亚病毒RNA和（或）病毒特异性免疫球蛋白（Ig）M抗体阳性。排除标准：①临床数据缺失严重的患者；②合并免疫缺陷、恶性肿瘤、血液系统疾病的患者；③既往有心、肺、肝、肾等脏器功能重度不全的患者。本研究已通过安徽医科大学第二附属医院医学研究伦理委员会审批（批号：YX2022-041）。
1.2 资料收集
回顾性收集SFTS患者的人口学特征、临床表现、入院生命体征、实验室检查结果。人口学特征包括年龄、性别、职业、基础疾病（高血压、糖尿病、脑卒中）；临床表现包括腹泻、急性胰腺炎、消化道出血、肺部真菌感染、败血症；入院生命体征包括体温、心率、呼吸频率、收缩压、舒张压；实验室检查结果包括血常规（白细胞、血红蛋白、血小板）、肝功能（谷草转氨酶、总胆红素）、肾功能（肌酐、尿素氮）、心肌酶谱（乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶MB）、凝血功能（血浆凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、D-二聚体）、电解质（血钾、总二氧化碳浓度）、炎症指标（降钙素原、C反应蛋白、血清铁蛋白）、病毒载量。
病毒载量以实时定量逆转录聚合酶链反应检测，实时定量逆转录聚合酶链反应试剂盒引物和探针取自布尼亚病毒基因组S片段。正向引物为5'TAAACTTCTGTCTTGCTGGCTCC3'，反向引物为5'GGCAAGATGCCTTCACCA3'，探针为5'CGCATCTTCACATTGAT3'，检出下限为1 000 拷贝/mL，将阴性结果的数据排除，统计时以log10转换计算。肺部真菌感染定义为临床诊断或拟诊，即痰培养出明确病原体或两次及以上半乳甘露聚糖实验阳性或肺部CT显示真菌感染征象[11]。消化道出血定义为呕血、黑便、便血、大便隐血或呕吐物隐血2+及以上。急性胰腺炎定义为满足以下两个及以上条件：急性上腹痛、淀粉酶或脂肪酶大于3倍上限值、影像学提示胰腺炎改变。败血症定义为血培养出明确病原体。血清铁蛋白（ng/mL）统计时以log10转换计算。以上指标均以入院首日或次日采集血样结果为准。
以院内结局为因变量，院内生存为生存组，院内死亡为死亡组。自动出院患者为病情危重，出现意识丧失、血流动力学不稳定或呼吸衰竭的患者，死亡风险极大，从结局上判断归于死亡结局。
1.3 统计学分析
采用R 4.2.1软件进行统计分析和作图。正态分布的计量资料以均值和标准差（
）表示，非正态分布的计量资料以中位数和四分位距[M（IQR）]表示，组间比较采用独立样本t检验和Mann-Whitney U检验；计数资料以例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。缺失值大于10%的数据予以舍弃，缺失值小于10%的数据使用随机森林法进行填充，使用方差膨胀因子（VIF）进行共线性诊断，排除VIF值大于5的变量。比较生存组和死亡组的基线资料，采用二元Logistic回归分析确定SFTS患者预后不良的独立危险因素，并构建列线图。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及其曲线下面积（area under curve，AUC）、校准曲线、决策曲线对模型进行评价。采用Bootstrap法重复抽样1 000次对模型进行ROC曲线和校准曲线验证。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入271例SFTS患者，其中男性患者113名（41.7%），女性患者158名（58.3%）；农民患者220名（81.2%），非农民患者51名（18.8%）；年龄在32~91岁之间；高血压患者85名（31.4%），糖尿病患者19名（7.0%），既往脑卒中患者30名（11.1%）。
生存组215例（79.3%），死亡组56例（20.7%）。死亡组患者较生存组年龄更大，入院时体温更高，心率及呼吸频率更快，更易患有高血压及脑卒中，更易合并急性胰腺炎、消化道出血、肺部真菌感染、败血症并发症（均P＜0.05）；死亡组患者较生存组患者血小板计数更低，病毒载量、血清铁蛋白、肌酐、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、凝血酶原时间等指标结果更高（均P＜0.05），见表1。
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表格1 两组SFTS患者一般特征比较[M（IQR）]
Table1.Comparison of general characteristics of SFTS patients in two groups[M (IQR)]
注：*计数资料以例数和百分比（n，%）表示；#正态分布的计量资料以均值和标准差（x ± s）表示；‡结果经log10转换计算。
2.2 Logistic回归分析
以院内生存结局（死亡=1，生存=0）为因变量，对人口学特征、临床表现、入院生命体征及实验室检查变量进行单因素Logistic回归分析，将单因素Logistic回归分析有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，筛选出SFTS患者预后独立影响因素作为预测因子纳入列线图预测模型。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄[OR=1.089，95%CI（1.018，1.166）]、血清铁蛋白[OR=8.198，95%CI（1.850，36.340）]、病毒载量[OR=2.047，95%CI（1.192，3.514）]、消化道出血[OR=5.368，95%CI（1.635，17.625）]、肺部真菌感染[OR=6.446，95%CI（2.115，19.645）]与SFTS患者死亡风险增高存在显著相关（均P＜0.05），见表2。年龄的AUC值为0.708[95CI%（0.633，0.784）]；血清铁蛋白的AUC值为0.806[95CI%（0.741，0.870）]；病毒载量的AUC值为0.824[95CI%（0.769，0.878）]；消化道出血的AUC值为0.759[95CI%（0.679，0.838）]；肺部真菌感染的AUC值为0.794[95CI%（0.721，0.867）]，见表3。
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表格2 SFTS患者一般特征单因素和多因素Logistic回归分析
Table2.Tabel 2. Univariate and multivariable Logistic analysis of general characteristics of SFTS patients
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表格3 SFTS患者预测因子的诊断价值
Table3.Diagnostic value of predictive factors of SFTS patients
注：* 原始数据经log10转换计算。
2.3 列线图构建
以年龄、病毒载量、血清铁蛋白、消化道出血、肺部真菌感染作为预测因子构建列线图模型，见图1。年龄、病毒载量、血清铁蛋白为连续性变量，每一数值均对应相应变量评分；肺部真菌感染和消化道出血为二分类变量，阴性评分为0，阳性时对应相应变量评分，所有评分之和作为总分，可获得对应患者不良预后的发生率，总分越大，出现不良预后的风险越高。
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图1 SFTS患者预后的列线图模型
Figure1.Nomogram prediction model of the prognosis of SFTS patients
2.4 列线图评价
该列线图模型预测SFTS患者预后时ROC曲线的AUC为0.936[95%CI（0.906，0.965）]，模型灵敏度为0.893，特异度为0.847，准确性为0.856，见图2。Bootstrap法对纳入SFTS患者数据重复抽样1 000次验证后，AUC为0.928[95%CI （0.898，0.960）]，灵敏度为0.932，特异度为0.605，准确性为0.863，见图3。采用Bootstrap法重复抽样1 000次绘制校准曲线对模型一致性进行检验，结果显示模型校正曲线与Bootstrap法校正曲线均在45 °理想曲线附近，两者平均绝对误差为0.018，列线图的校准曲线和理想曲线拟合较好，见图4。临床决策曲线分析显示，在阈值概率范围0.1~0.7时，该模型曲线位于两条基准线上方，表明该预测模型在临床上具有收益，见图5。
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图2 SFTS患者预后列线图模型的ROC曲线
Figure2.ROC curve of the prognostic nomogram model of SFTS patients
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图3 Bootstrap法1 000次抽样的列线图预测模型ROC曲线
Figure3.ROC curve of nomogram prediction model using Bootstrap method with 1 000 samplings
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图4 SFTS患者预后列线图模型校准曲线
Figure4.Calibration curve of prognostic nomogram model of SFTS patients
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图5 SFTS患者预后列线图模型的临床决策曲线
Figure5.Clinical decision curve of prognostic nomogram model of SFTS patients
3 讨论
SFTS是以蜱为主要传播媒介的自然疫源性疾病，家养牲畜、野生动物均是其潜在宿主动物，目前全球共有5个国家报道了确诊病例，均为亚洲地区，其中大部分病例分布在中国[12-16]。SFTS的临床病程差异很大，一些症状轻微患者在支持性治疗下康复，而另一些患者则迅速发展为严重疾病导致死亡[17]，早期识别有不良预后风险的患者对于指导治疗策略和改善预后至关重要。但目前关于SFTS预后预测模型还相对较少，本研究以年龄、病毒载量、血清铁蛋白、消化道出血、肺部真菌感染为预测因子，构建了预测SFTS患者预后的列线图模型，且该模型表现出了良好的区分度、校准度和临床适用性。
既往研究开发了部分与SFTS预后相关的预测模型。Fang等[18]使用年龄、多器官功能障碍综合征、活化部分凝血活酶时间和D-二聚体为预测因子构建SFTS死亡风险预测模型，AUC为0.873。一项多中心研究指出，C反应蛋白与淋巴细胞比值可预测SFTS患者的死亡结局，其AUC为0.878，并以年龄、活化部分凝血活酶时间、C反应蛋白与淋巴细胞比值为预测因子构建列线图模型，训练集与验证集的AUC分别为0.898和0.890[19]。此外，Zhang等[20]纳入年龄、血清凝血酶原时间、血清凝血酶时间、血清碳酸氢盐构建SFTS危重型预测模型，AUC为0.806，但该模型并未进行验证。
与既往研究相似，本研究发现高龄与SFTS患者死亡率独立正相关，死亡组患者的年龄普遍大于生存组，这可能与高龄患者的器官储备功能较差和较高的并发症有关[21]。高病毒载量是SFTS患者致命结局的一个危险因素[22-24]，与本研究结果一致。相关研究指出SFTS的发病机制与高病毒载量及细胞因子炎症反应相关[25-26]。布尼亚病毒通过糖蛋白受体介导进入巨噬细胞和树突状细胞，自然杀伤细胞通过产生细胞因子发挥免疫调节作用，在急性期自然杀伤细胞比例增高，CD3+CD4+T淋巴细胞比例减低，最终导致细胞因子风暴[27-28]。此外，高水平的病毒载量可增加患者出现神经系统症状的风险，导致其不良结局[29]。
本研究发现消化道出血作为患者预后的独立危险因素，表现出良好的预测价值。在出现消化道出血的63例患者中，大部分患者表现为呕血或便血，死亡组比例远高于生存组，这可能与死亡组患者较低的血小板水平以及布尼亚病毒破坏血管内皮细胞增加血管通透性相关[30-31]。SFTS患者的血小板通过焦亡、凋亡、坏死和自噬被破坏，高病毒载量可能使血小板感染病毒的概率增加，损害血小板活化并加速血小板耗竭，导致出血风险增加，进一步加重患者病情[32]。
SFTS患者常合并有感染，尤其是侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI），对生存和治疗构成严重威胁[33]。目前黄曲霉菌被发现是各种节肢昆虫的病原真菌，科学家已多次从蜱虫体内分离该病原体[34-36]，因此黄曲霉菌可能是通过蜱虫叮咬人体随SFTS病毒一起进入人体加重感染。死亡患者的淋巴细胞损伤或消耗更严重，提示获得性免疫损伤更严重[37]，这也可以解释SFTS患者合并肺部真菌感染后死亡率明显升高。一项多中心回顾性研究指出，发病至入院时间、疾病严重状态、吸烟史、自身免疫性疾病及静脉注射免疫球蛋白是发生IPFI的独立危险因素，在肺部感染的SFTS患者中，白细胞计数＜2.09×109/L和CD3+CD4+T淋巴细胞计数＜104.0/μL可独立预测IPFI[38]。因此，在治疗过程中须尽早监测这些指标，完善早期病原体检测，根据结果早期进行抗真菌治疗。
本研究发现血清铁蛋白与SFTS患者的预后密切相关。血清铁蛋白是一种铁储存蛋白，是由铁蛋白重链和铁蛋白轻链两个亚基组成的一种24聚体中空铁蛋白[39]，作为铁状态的指标被广泛应用。除此之外，铁蛋白还作为一种急性期蛋白，是诊断病毒和细菌感染的一种炎症指标，在细菌性败血症中通常不升高，仅在几种病毒感染中升高，包括登革热、病毒性肝炎等[40-42]。病毒可以特异性靶向调节参与铁稳态的蛋白质，引起宿主细胞铁代谢失衡，诱导炎症和癌症的发生[43-44]。目前铁蛋白在SFTS中的研究较少，机制尚不明确。本研究发现，SFTS作为一种病毒性感染，血清铁蛋白水平均表现出不同程度的升高。本研究对数据经log10转换计算后发现，死亡组的血清铁蛋白水平远高于生存组，其OR值为8.198，远高于其余4个预测因子。因此，血清铁蛋白水平可以作为SFTS患者预后指标，临床中应尽早动态监测血清铁蛋白水平，并研究其水平升高影响SFTS患者预后的机制。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究仅纳入了单中心的回顾性数据，样本量有限，尽管使用Bootstrap法对模型进行了验证，模型的效能仍缺乏外部数据的验证。其次，活化部分凝血活酶时间、神经系统症状等预测因子未纳入分析，可能影响模型的预测效能。一项空间聚类分析指出，我国的SFTS主要分布于长白山地区、胶东半岛、泰山地区和淮阳山四个地理群[45]，因此未来的研究可针对以上不同的地理环境人群对模型进行外部验证，并纳入新的预测因子或生物标志物以提高模型的预测效能。
综上所述，年龄、血清铁蛋白、病毒载量、肺部真菌感染、消化道出血可以作为预测SFTS患者不良预后的独立影响因素，构建的预后预测模型能较好的识别SFTS患者发生不良预后的风险，表现出了良好的区分度、校准度和临床适用性，对SFTS不良预后的早期识别和治疗具有一定的参考价值。
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