淋巴瘤是起源于淋巴系统的恶性肿瘤，临床症状以无痛性淋巴结肿大为主，可伴有发热、盗汗、消瘦等症状[1-2]。2021年全球新发淋巴瘤627 439例，死亡283 169例，给患者家庭和社会带来了极大的负担[3]。淋巴瘤按淋巴细胞来源可分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤，其中B细胞淋巴瘤为常见类型[4]。随着利妥昔单抗药物的使用，淋巴瘤的治疗效果得到了显著的提高，但在使用过利妥昔单抗的一线治疗方案患者中，仍有10%~15%的患者会出现原发性难治性疾病，另有20%~25%的患者会在初治后复发，而复发难治性B细胞淋巴瘤患者的3年无进展生存率和3年总生存率仅为37%和49%[4-5]。复发难治性B细胞淋巴瘤现有二线治疗方案包括利妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx）方案、R-ICE方案、R-ESHAP方案等，目前尚无既定的标准治疗方法，虽然R-GemOx方案被广泛应用于复发难治性B细胞淋巴瘤的治疗，但因地区、人种、疾病分期等不同导致治疗效果不尽相同，得出的结论差异较大。因此本研究采用单臂Meta分析的方法对R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的有效性和安全性数据进行合并，以期得出更可靠的结论。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
关于R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的试验性研究和观察性研究。
1.1.2 研究对象
（1）复发难治性B细胞淋巴瘤患者；（2）B细胞淋巴瘤经病理学证实；（3）复发指经充分治疗达到缓解后疾病进展，至少有一种方案包含利妥昔单抗；（4）难治性指经包含利妥昔单抗方案（联合化疗或单药）充分治疗未获得缓解，或治疗期间/充分治疗结束6个月内疾病进展。
1.1.3 治疗措施
试验性研究和观察性研究的治疗措施采用R-GemOx方案，包含利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂，不论剂量和疗程。
1.1.4 结局指标
有效性指标采用非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准，包括：完全缓解率（complete response rate，CRR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周的患者比例；部分缓解率（partial response rate，PRR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定率（stable disease rate，SDR）：靶病灶最大径之和缩小未达PRR，或增大未达PDR；疾病进展率（progressive disease rate，PDR）：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。总缓解率（over response rate，ORR）：经过治疗完全缓解和部分缓解占总治疗人数的比例。临床获益率（clinical benefit rate，CBR）：经过治疗完全缓解、部分缓解、疾病稳定占总治疗人数的比例[6]。安全性结局指标包括文献中包含的所有安全性结局指标。
1.1.5 排除标准
（1）非英文和中文文献；（2）学位论文、会议论文、信件；（3）重复发表的文献；（4）结局指标无法提取数据。
1.2 文献检索策略
系统检索PubMed、Embase、中国知网、万方数据库、维普期刊数据库、中国生物医学文献服务系统，同时对检索到的综述和纳入文献的参考文献进行追溯。检索时限为各数据库建库至2022年9月13日。检索方式采用主题词结合自由词，中文检索词包括：利妥昔单抗、美罗华、利妥昔、B细胞淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤等；英文检索词包括：rituximab、rituximab CD20 antibody、mabthera、IDEC-C2B8、GP2013、rituxan、B-cell lymphomas、B cell lymphoma等。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
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框图1 PubMed数据库检索策略
Box1.Search strategy in PubMed
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者根据纳排标准独立筛选文献，并进行交叉核对，以确定最终纳入文献。2名研究者运用数据提取表分别提取相关数据，若存在争议，则通过双方讨论进行确定，必要时寻求第3名研究者协商判断。提取数据包括：纳入文献题目、作者、发表年份、国家、总样本量、年龄、性别、疾病诊断、研究类型、利妥昔单抗使用剂量及天数、吉西他滨使用剂量及天数、奥沙利铂使用剂量及天数、治疗疗程、结局指标等相关数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者采用牛津评分系统（Jadad量表）对纳入的RCT研究进行质量评价[7]，改良Jadad量表包含4个条目，分别为随机序列的产生、分配隐藏、盲法、撤出与退出，每一条为0~2分，1~3分为低质量文献，4~7分为高质量文献；采用非随机对照试验方法学评价指标（methodological index for non-randomized studies，MINORS）对单臂试验及回顾性研究进行质量评价[8]，评价指标共12条，每一条为0~2分，16分制（适用于无对照研究）和24分制（适用于有对照组研究）评价标准如下：0~8分或0~12分为低质量文献，9~12分或13~18分为中等质量文献，13~16分或19~24分为高质量文献。
1.5 统计学分析
采用R软件（4.2.1）的Meta包进行统计分析。本研究仅分析R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤单组事件发生数。应用χ2检验及I2定量分析各研究结果间异质性（检验水准为α=0.1），当P＜0.1、I2＞50%时，说明研究间异质性较大，采用随机效应模型进行统计分析，否则采用固定效应模型进行统计分析，并绘制森林图。发表偏倚运用Egger检验，如果存在发表偏倚采用剪补法进一步分析。采用逐一排除法分析敏感性。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检获得相关文献11 083篇，排除重复发表文献后剩余7 206篇，通过阅读文献题目及摘要，剩余26篇，通读全文后纳入文献12篇[9-20]，后经过纳入文献的参考文献追溯得到1篇[21]，共计纳入文献13篇。其中英文文献8篇，中文文献5篇。文献筛选流程及结果见图1。
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图1 文献筛选流程与结果
Figure1.Flow chart of literature screening
注：*检索的数据库及检出文献数具体为PubMed（n= 4 259）、Embase（n=4 901）、中国知网（n=486）、万方数据库（n=567）、维普期刊数据库（n=348）、中国生物医学文献服务系统（n=522）
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
共纳入13篇符合标准的文献，包括526例复发难治性 B 细胞淋巴瘤患者。研究类型包括回顾性研究8篇、单臂试验4篇和RCT1篇。13篇文献中，1篇采用Jadad量表，评分为2分；1篇采用MINORS量表（24分制），评分为20分；11篇采用MINORS量表（16分制），1篇为高质量文献，10篇为中等质量文献，纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果见表1。
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表格1 纳入文献基本特征及质量评价
Table1.Characteristics of included studies and results of quality evaluation
注：#质量评价采用Jadad质量评价工具；§质量评价采用MINORS质量评价工具（16分制）；*质量评价采用MINORS质量评价工具（24分制）；d：天；-：未知数据；结局指标：①CRR；②PRR；③SDR；④PDR；⑤ORR；⑥CBR；⑦安全性；王汉姣一文结局指标的①②⑤采用评估方法为RECIST实体瘤治疗疗效的评价标准，与其他文献评价标准不同，故未进行结局合并
2.3 有效性Meta分析结果
2.3.1 完全缓解率
11项研究[9-12, 14-18, 20-21]评估了R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的CRR，其中中文文献4篇，英文文献7篇，合计患者503人。各研究间异质性较大（I2=62%、P＜0.01），故采用随机效应模型，CRR合并结果为37.48%[95%CI（30.25%，46.45%）]。森林图见图2。
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图2 完全缓解率森林图
Figure2.Forest plot of complete response rate
2.3.2 部分缓解率
10项研究[9, 11, 12, 14-18, 20-21]评估了R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的PRR，其中中文文献4篇，英文文献6篇，合计患者307人。各研究间异质性较大（I2=62%、P＜0.01），故采用随机效应模型，PRR合并结果为28.62%[95%CI（21.06%，38.90%）]。森林图见图3。
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图3 部分缓解率森林图
Figure3.Forest plot of partial response rate
2.3.3 疾病稳定率
5项研究[14-16, 20-21]评估了R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的SDR，其中中文文献3篇，英文文献2篇，合计患者165人。各研究间异质性较小（I2=8%、P=0.36），故采用固定效应模型，SDR合并结果为12.03%[95%CI（7.03%，17.93%）]。森林图见图4。
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图4 疾病稳定率森林图
Figure4.Forest plot of stable disease rate
2.3.4 疾病进展率
5项研究[14-16, 18, 21]评估了R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的PDR，其中中文文献2篇，英文文献3篇，合计患者205人。各研究间异质性较小（I2=0%、P=0.47），故采用固定效应模型，PDR合并结果为21.20%[95%CI（15.73%，27.22%）]。森林图见图5。
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图5 疾病进展率森林图
Figure5.Forest plot of progressive disease rate
2.3.5 总缓解率
11项研究[9-12, 14-18, 20-21]评估了R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的ORR，其中中文文献4篇，英文文献7篇，合计患者503人。各研究间异质性较大（I2=85%、P＜0.01），采用随机效应模型，ORR合并结果为62.19%[95%CI（52.25%，74.02%）]。森林图见图6。
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图6 总缓解率森林图
Figure6.Forest plot of over response rate
2.3.6 临床获益率
5项研究[14-16, 20-21]评估了R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的CBR，其中中文文献3篇，英文文献2篇，合计患者165人。各研究间异质性较小（I2=25%、P=0.25），故采用固定效应模型，CBR合并结果为79.40%[95%CI（72.49%，85.62%）]。森林图见图7。
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图7 临床获益率森林图
Figure7.Forest plot of clinical benefit rate
2.4 安全性分析
6项研究[9, 12, 14-17]按照发生人数/总人数报道了安全性结局指标，主要包括肾膀胱副反应（2/20）、感染（15/67）、粒细胞减少（54/274）、恶心/呕吐（93/145）、肝功能受损（13/99）、末梢神经感觉异常（6/32）、白细胞减少（50/67）、血小板减少（74/145）、贫血（57/113）、神经性毒性（89/242），若安全性指标相关的研究数为3篇及以上，则对其进行Meta分析，结果见表2。4项研究[13, 16, 18, 21]按照发生不良事件周期次数/总治疗周期次数报道了安全性结局指标，主要包括感染（40/162）、粒细胞减少（519/749）、恶心/呕吐（116/359）、肝功能受损（2/45）、白细胞减少（40/45）、血小板减少（325/794）、贫血（50/162）、神经性毒性（50/587），若安全性指标相关的研究数为3篇及以上，则对其进行Meta分析，结果见表2。
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表格2 安全性Meta分析结果
Table2.Meta-analysis results of safety
2.5 发表偏倚及敏感性分析
发表偏倚运用Egger检验。有效性结局指标中CRR、PRR、SDR、PDR、ORR、CBR发表偏倚Egger检验P值分别为0.22、0.24、0.28、0.28、0.25、0.10。安全性结局指标中贫血I-II度和恶性/呕吐发表偏倚Egger检验P值小于0.05，采用剪补法进行分析后P值依然小于0.05，没有发生逆转，因此合并结果稳健。敏感性分析采用逐一排除法，结果性质均未发生明显变化。
3 讨论
R-GemOx方案是治疗复发难治性B细胞淋巴瘤众多方案中应用最为广泛的方案之一，于2004年首次被应用于耐药性套细胞淋巴瘤患者，并取得了一定的疗效[22]，已被写入相关指南和专家共识[23-24]。复发难治性B细胞淋巴瘤在缺乏有效治疗的情况下，患者生存时间短，大样本的随机对照试验则会导致可能有效的药物被应用于临床的时间周期较长，急需有效新治疗的患者难以接受，而单臂试验可有效的缩短疗效评估时间，促进新的有效的治疗方法被应用于临床，因此复发难治性B细胞淋巴瘤多以单臂研究或回顾性研究为主。目前，R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的循证医学证据较少，故本研究采用了单臂Meta分析的方法对R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的有效性和安全性进行分析。
R-GemOx方案中利妥昔单抗是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体[25]；吉西他滨是新一代的嘧啶类抗代谢物，具有广谱抗肿瘤活性[26-27]；奥沙利铂是铂类抑制DNA合成药物，是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类抗癌药[28]。本研究结果显示，有37.48%[（95%CI（30.25%，46.45%）]的患者可以得到完全缓解，28.62%[95%CI（21.06%，38.90%）]的患者可以得到部分缓解，79.40%[95%CI（72.49%，85.62%）]的患者可以获得临床获益，但仍有21.20%[95%CI（15.73%，27.22%）]的患者病情继续进展，可见R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤是一种有效的治疗方案，但依然有大部分患者未取得完全缓解，急需新的治疗方案被应用于复发难治性B细胞淋巴瘤的治疗中。安全性方面，纳入研究多以发生人数和发生周期次数方式进行报道，主要集中在血小板减少、粒细胞减少、白细胞减少、肝功能受损、恶心/呕吐、神经系统毒性等方面，大致可概括为血液系统毒性、消化系统毒性和神经系统毒性，因此临床医生在使用治疗方案时需重点关注该三类系统药物毒性。对研究数为3篇及以上安全性指标进行数据合并，按发生人数合并结果显示，恶心/呕吐发生率最高，为66%，提示需提前给予护胃止吐类药物进行预防，其次为血小板减少I-II度（38%）、粒细胞减少III-IV度（38%）、神经性毒性（37%）等；按发生周期次数合并结果显示，发生率最高的前三项为粒细胞减少III-IV度（55%）、血小板减少I-II度（24%）、血小板减少III-IV度（24%），故在给予R-GemOx方案治疗中，预防血液系统毒性和神经系统毒性的药物也需要提前运用，避免患者出现严重的不良事件。同时，感染情况的发生也值得关注。R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤虽然存在较多的不良反应，但大部分不良反应均可耐受，因此针对部分不良反应应提前做好预防工作，给予对症治疗。
复发难治性B细胞淋巴瘤现有二线治疗方案包括R-GemOx方案、R-DHAP方案（利妥昔单抗、顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）、R-ESHAP方案（利妥昔单抗、顺铂、依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷）、R-ICE方案（利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、顺氯氨铂）、R-GDP方案（利妥昔单抗、吉西他滨、顺铂、地塞米松）等。前期研究中，R-DHAP方案在治疗复发或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中显示，PRR为30.2%，SDR为7.5%，PDR为24.5%[29]；在治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中显示，CRR为43.5%，ORR为73.9%，PDR为13%，安全性主要以骨髓抑制为主[30]。R-ESHAP方案在治疗复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中显示，CRR为54%，PRR为23%，ORR为77%，安全性最常见的为中性粒细胞减少和血小板减少[31]。R-ICE方案治疗复发弥漫性大B细胞淋巴瘤患者显示，CRR为36%，PRR为28%，SDR为8%，PDR为26%，安全性方面75%的患者至少有一次严重程度为Ⅲ级或更高不良事件[32]。王潇潇等研究了利妥昔单抗联合多种挽救化疗的治疗效果，其中CRR最高的为R-DHAP方案（71.4%），其次为R-ICE方案（36.3%）、R-GemOX方案（33.3%）；PRR最高的为R-GDP方案（100%）、R-GemOX方案（66.6%）和R-ICE方案（63.6%）[20]。相较于R-GemOx方案，R-DHAP方案、R-ESHAP方案、R-ICE方案、R-GDP方案在有效性方面均优于R-GemOx方案，但相关方案的文献均为一次研究，未检索到治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的Meta分析文献，同时B细胞淋巴瘤所包含的类型也存在差异，进而导致可比性较差，需要进一步研究以明确不同方案的治疗效果。安全性方面，R-GemOx方案的不良事件相对于其他方案反应程度轻，不良反应严重程度低，对于肿瘤患者具有较好的耐受性，较少因严重的不良反应导致患者无法或拒绝接受治疗，因此，R-GemOx方案是治疗复发难治性B细胞淋巴瘤众多方案中应用最为广泛的方案之一。
本研究存在一定局限性。受限于纳入文献数据，未能对复发和难治性患者分开进行分析；部分文献的淋巴瘤包含有多种病理分类，无法提取到具体的复发难治性B细胞淋巴瘤数据；纳入的文献间存在一定的异质性，受限于纳入文献的数据限制，对异质性较大的结局指标未能进行亚组分析，以探索其异质性来源。
综上所述，R-GemOx方案治疗复发难治性B细胞淋巴瘤可使37.48%患者达到完全缓解，28.62%患者达到部分缓解，79.40%患者获得临床获益。安全性方面以血液系统毒性、消化系统毒性和神经系统毒性为主，因此R-GemOx方案是一种有效、药物毒性可耐受的治疗方案，但仍需大样本随机对照试验或队列研究对结论进行验证。
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