目的  基于发表的网络药理学研究探讨四逆散对肝癌、慢性肝炎、脂肪肝、桥本甲状腺炎等疾病“异病同治”的作用机制。

方法  检索四逆散网络药理学研究，提取四逆散对应各种疾病的活性成分、作用靶点、作用通路。采用Microsoft Excel表格绘制成分-中药-疾病表、靶点-疾病表、通路-疾病表并进行描述性分析。

结果  共纳入四逆散网络药理学研究20篇，4味中药材对应14种疾病的活性成分有244种，前10位活性成分为山奈酚、异鼠李素、槲皮素，芍药苷、刺芒柄花素、柚皮素、异橙黄酮、丁子香萜、茵陈黄酮、荜澄茄素。对应的靶点和通路分别为243种和395种，其中VEGFA、IL-6、EGFR、CCND1、CASP3、STAT3、PPARG、ICAM1、FOS、CYP3A4等关键靶点通过调控TNF信号通路、Toll样受体信号通路、PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路、膜筏通路等重要通路来发挥作用。

结论  四逆散通过多成分、多靶点、多通路对14种疾病具有治疗功效，本研究为进一步探究四逆散“异病同治”的作用机制提供了新的线索。

四逆散是祖国医学的传统方剂，最早记载于张仲景的《伤寒论》中，其组成为柴胡、白芍、枳实、甘草。主治阳郁厥逆症和肝脾气郁症，具有通达理气、疏肝解郁之功效[1]。近年来临床上主用于治疗肝脾肠胃等消化系统疾病，此外对于糖尿病、甲状腺炎等内分泌疾病以及失眠、抑郁症、焦虑症等心理精神疾病也具有一定的疗效[2]。网络药理学主要研究内容包括化合物-药物-疾病、靶点-疾病、通路-疾病的分析，通过分析化合物、靶点、通路与疾病之间的关系以阐明疾病发生发展的过程，从网络整体观的角度改善药物-机体的相互作用，对药物的疗效、毒副作用以及作用机制进行分析，指导新药的开发[3]。目前，已有研究人员利用网络药理学分析了四逆散治疗多种疾病的作用机制[4]。本文基于中医“异病同治”理论，分析四逆散治疗不同疾病的活性成分、作用靶点和信号通路，为进一步探究四逆散“异病同治”的作用机制提供新的线索。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：利用网络药理学方法分析四逆散治疗疾病作用机制的中英文研究，疾病种类不限。

排除标准：①与研究内容无关的网络药理学研究；②非网络药理学研究。

1.2 文献检索策略

利用network pharmacology、compound-target-pathway、protein-protein interaction network、molecular docking、gene ontology enrichment analysis、kyoto encyclopedia of genes and genomes pathway、Sinisan、Shigyakusan等检索词检索PubMed、Web of Science和Embase；利用网络药理学、GO生物功能分析、KEGG通路富集分析、GO富集化分析、蛋白-蛋白相互作用、PPI网络、分子对接、四逆散等检索词检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯网、中国生物医学文献数据库。检索年限为从建库到2022年3月，以PubMed为例检索策略如框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box1.PubMed search strategy

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1.3 文献筛选、资料提取与文献质量评价

由2名研究人员依据纳入与排除标准独立筛选文献，如遇分歧，通过讨论解决。利用EXCEL表格提取疾病名称、活性成分、靶点、通路等信息。根据网络药理学评价方法指南评价纳入的网络药理学研究，每一条标准以“是”“否”“不清楚”评价[5]。评价内容主要包括是否有题目、摘要与前言，研究设计是否全面，是否有面向疾病与药物的研究，数据来源以及数据库/文献/实验是否具体，网络的构建以及分析的方法是否具体，描述的研究方法与研究目的的关系是否准确，结果验证的内容以及讨论是否全面等。

1.4 统计学分析

采用Microsoft Excel软件录入相关数据，以对应疾病数量的前十名为选取原则，汇总制作成分-中药-疾病、靶点-疾病及通路-疾病表，对各种疾病对应的药物成分、作用靶点和作用通路进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检出相关文献120篇，根据纳入与排除标准最终纳入20篇[6-25]，其中中文15篇[6-20]，英文5篇[21-25]，对纳入的文献进行质量评价，药物数据源、疾病数据源和疾病类型详见表1。结果显示文献质量整体较高，但大多数文献对于讨论的全面性未达到指南的标准（图1）。

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  表格1 纳入研究基本特征

  Table1.Basic characteristics of included studies

  注：TCMSP指中药系统药理学数据库和分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform）；TCMIP指中医药整合药理学研究平台（Integrative Pharmacology-based Research Platform of Traditional Chinese Medicine）

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  图1 纳入研究质量评价结果柱状图

  Figure1.Histogram of the evaluation results of the included studies

  注：条目1.题目和摘要；条目2.前言；条目3.研究设计是否全面；条目4.面向疾病的研究；条目5.面向药物的研究；条目6.数据来源是否具体；条目7.数据库/纳入文献/实验是否具体；条目8.是否详细对网络的构建进行描述；条目9.网络分析的方法是否描述具体；条目10.描述验证的方法、策略及与研究目的的关系是否准确详细；条目11.结果验证应提供的内容是否全面；条目12.讨论是否全面（是否考虑到局限性）；条目13.其他内容是否提供

  

2.2 成分-药物-疾病数据分析

共有244种药物成分（含每种中药共有成分），其中柴胡41种、白芍22种、甘草136种、枳实45种。有179种药物化合物对应2种或2种以上疾病，说明不同疾病之间大多存在共有的药物作用成分。按照疾病数量前10位排序，共有15种药物成分，分别是山奈酚（白芍）、异鼠李素（柴胡）、山奈酚（柴胡）、槲皮素（柴胡），芍药苷（白芍）、山奈酚（甘草）、刺芒柄花素（甘草）、异橙黄酮（枳实）、柚皮素（枳实）、丁子香萜（白芍）等，详见表2。药物成分所治疗的疾病大多相同，主要涉及消化系统、内分泌系统以及精神性疾病三大疾病。

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  表格2 成分-中药-疾病表

  Table2.Ingredient-Chinese Medicine-Disease Table

  注：①肝癌；②溃疡性结肠炎；③肠易激综合征；④慢性肝炎；⑤脂肪肝；⑥功能性消化不良；⑦失眠；⑧抑郁症；⑨焦虑症；⑩精神障碍；⑪2型糖尿病；⑫桥本甲状腺炎；⑬慢性乙型肝炎；⑭非酒精性脂肪性肝病

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2.3 靶点-疾病数据分析

共有243种靶点，其中109种靶点存在2种或2种以上疾病对应关系，不同疾病之间存在共有作用靶点。按照疾病数量前10位排序，共有10种作用靶点，分别是VEGFA、IL-6、EGFR、CCND1、CASP3、PPARG、STAT3、ICAM1、FOS、CYP3A4，主要涉及消化系统和内分泌系统疾病（表3）。

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  表格3 靶点-疾病表

  Table3.Target-disease table

  注：①肝癌；②溃疡性结肠炎；③肠易激综合征；④慢性肝炎；⑤脂肪肝；⑥功能性消化不良；⑦失眠；⑧抑郁症；⑨焦虑症；⑩精神障碍；⑪2型糖尿病；⑫桥本甲状腺炎；⑬慢性乙型肝炎；⑭非酒精性脂肪性肝病

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2.4 通路-疾病数据分析

共有395种作用通路，其中KEGG通路168种，GO通路227种。133种通路存在2种或2种以上疾病对应关系，说明不同疾病之间存在共同作用通路。按照疾病数量前10位排序，共有15种作用通路，分别是TNF信号通路、乙型肝炎通路、弓形虫病信号通路、Toll样受体信号通路、癌症中的蛋白多糖信号通路等（表4）。

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  表格4 通路-疾病表

  Table4.Pathway-disease table

  注：①肝癌；②溃疡性结肠炎；③肠易激综合征；④慢性肝炎；⑤脂肪肝；⑥功能性消化不良；⑦失眠；⑧抑郁症；⑨焦虑症；⑩精神障碍；⑪2型糖尿病；⑫桥本甲状腺炎；⑬慢性乙型肝炎；⑭非酒精性脂肪性肝病

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3 讨论

辩证论治是中医的精髓，是指导治疗临床疾病的基本法则。而“异病同治”则是在此准则之下延伸出来的一种治疗疾病的理念，体现了中医辨证论治的特点[26]。“异病同治”不在于疾病的病因与症状是否一致，而在于疾病的证候病机是否相同。本文纳入的研究包含了肝癌、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝炎、慢性乙型肝炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、功能性消化不良、2型糖尿病、桥本甲状腺炎、失眠、焦虑症、抑郁症、精神障碍等疾病，它们的症状与病因大多不相同，但是从证候病机的角度来看是相似的，郁证（焦虑症、失眠、抑郁症、精神障碍、2型糖尿病、桥本甲状腺炎）、胁痛（肝癌、慢性肝炎、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、慢性乙型肝炎）、胃痛（功能性消化不良）、腹痛（肠易激综合征、溃疡性结肠炎）等都可见肝气郁结的证候病机，这是异病同治的理论依据[27]。

药物成分中，除芍药苷以外，其他药物成分均为黄酮类化合物。黄酮类化合物具有多种生物学活性，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗炎、利肝以及改善心脑血管循环的作用[28]。研究发现山奈酚能够下调MDC、IP-10、IL-8以及IL-6基因的表达以抑制炎症反应的发生，起到保护消化道黏膜的作用[29]。同时IL-6浓度与血糖浓度呈正相关，下调IL-6可以降低血糖，对治疗2型糖尿病也具有一定疗效[30]。槲皮素通过降低血清AST、ALT以及LDH来减缓肝脏疾病的进展，可提高FOXG1的表达水平促进海马区神经细胞的生长增殖和分化，从而发挥神经保护的作用以达到抗抑郁的目的[31]。研究发现芍药苷也具有一定的神经保护作用，其通过调节NO/cGMP信号通路治疗血虚肝郁症[32]。异鼠李素可通过上调PXR基因的表达和抑制MPO基因的表达以阻碍促炎介质的释放，达到治疗消化道炎症的目的[33]。刺芒柄花素对NF-KB信号通路具有调控作用，从而影响了该通路蛋白的磷酸化导致细胞炎症因子生成减少，同样起到了抗炎抗氧化的作用[34]。

VEGFA、IL-6、EGFR、CCND1、CASP3、STAT3、PPARG、ICAM1、FOS和CYP3A4是四逆散“异病同治”的关键靶点。IL-6是体内重要的炎症因子，具有调控炎症反应的重要作用，是体内炎症通路NF-KB的重要调节因子，并且与人体内糖耐量的高低以及胰岛素浓度呈正相关[35]。四逆散中的山奈酚和槲皮素通过降低患者体内IL-6水平达到抗炎降糖的目的[36]。有研究表明桥本甲状腺炎患者体内IL-6浓度增高，说明桥本甲状腺炎与IL-6有关，但具体机制有待进一步阐明[37]。EGFR调控细胞的生长增殖分化过程，若出现异常则会增高糖尿病、胃肠道疾病以及肿瘤患病风险。PPARG靶点基因在肥胖人群内高mRNA表达可降低其罹患2型糖尿病的风险，由于其降血脂的作用，故对于消化系统的疾病具有一定的疗效[38]。四逆散中的山奈酚、异鼠李素、丁子香萜通过PPARG作用通路发挥降血糖的作用[39-40]。STAT3的活化在肿瘤的发生中起到了重要作用，并可促进VEGFA的表达，致使VEGFA介导的血管生成[41]。四逆散抑制STAT3的活化作用从而使得肿瘤癌变的几率下降。

KEGG富集通路提示TNF信号通路、乙型肝炎通路、弓形虫病信号通路、Toll样受体信号通路、癌症中蛋白多糖信号通路、癌症通路、PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路、前列腺癌通路、美洲锥虫病通路、膀胱癌通路、IL^-17信号通路、AGE-RAGE信号通路为四逆散的关键通路。通路作用的疾病大多是相同的，涉及消化系统、内分泌系统和精神性疾病3大类，从作用通路层面为四逆散“异病同治”提供了依据。TNF信号通路通过调控TNF发挥作用，TNF在炎症、细胞增殖与凋亡中起到重要作用，TNF分为TNF-α和TNF-β，两者均对大范围的肿瘤细胞有毒性作用，若过度表达则可能损伤到正常的肝细胞，造成肝损伤导致消化系统疾病的产生[42-43]。乙型肝炎通路、美洲锥虫病通路、癌症通路、前列腺癌通路、膀胱癌通路与病毒的感染以及癌症有关，提示四逆散具有抗病毒抗癌的功效。Toll样受体通路是经典的炎症因子通路，遇到应激反应会使表达因子异常导致炎症反应的发生[44]。PI3K-Akt信号通路中PI3K信号参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节，与其下游的Akt组成的信号通路与肿瘤的发生发展密切相关，该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活，若出现异常则容易导致肿瘤细胞恶变，且与肿瘤细胞的侵袭、黏附、聚集有关[45]。HIF-1与血管内皮细胞的ROS簇活化有关，当处于低氧条件时，会加重氧化应激反应，导致蛋白磷酸化，同时作用于TNF通路激活癌症通路，促进IL-6等炎症因子的释放从而介导炎症反应[46-47]。四逆散通过作用于以上通路，在治疗癌症、炎症疾病以及血糖浓度异常等方面发挥了主要作用，适用于癌症、消化系统炎症性疾病以及糖尿病等内分泌疾病，从通路层面解释了四逆散“异病同治”的分子基础。

综上，本研究显示四逆散通过山奈酚、异鼠李素、槲皮素等主要活性成分，VEGFA、IL-6、EGFR等关键靶点，TNF信号通路、Toll样受体信号通路、PI3K-Akt信号通路等重要通路对14种疾病具有功效，为进一步探究四逆散“异病同治”的作用机制提供了新的线索。

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