深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）形成是血液在深静脉内不正常凝结引起的一系列病症，是继心脏病和中风之后心血管疾病死亡的第三大原因，欧美国家DVT发病率约为1.6/1 000，近年来DVT发病率在国内呈逐渐上升趋势[1-4]。DVT通常在腿部形成，始于小腿深静脉并可向近端扩散，引起局部患肢肿胀、疼痛，若未及时干预，约6%~32%可发展为肺栓塞，造成患者生活质量下降，同时增加患者的经济负担[5]。溶栓治疗为DVT的主要治疗手段，导管接触性溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）因其溶栓效果好、创伤少等优点得到了广泛的应用[6-7]。溶栓药物因其作用机制不同，溶栓效果与不良反应发生情况有所差异。目前，尿激酶因其稳定性好、疗效佳及成本低的优势，在临床上广泛应用；阿替普酶作为第二代溶栓药物，近年来也逐渐开始用于静脉溶栓。目前，对于CDT使用何种溶栓剂治疗DVT疗效更优尚无确切结论，仍是静脉血栓治疗的研究热点[8-9]。因此，本研究采用系统评价的方法全面评价二者的安全性和有效性，以期为溶栓药物的临床应用提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：诊断为下肢DVT，且行CDT治疗的患者，试验组给予阿替普酶、对照组给予尿激酶的随机对照试验或队列研究。结局指标至少包含以下指标之一：①临床有效率，即治愈、显效、好转人数占总人数的比例；②血栓溶解率，即完全溶解与大部分溶解占总人数的比例；③溶栓时间，即血栓完全溶解所需要的时间；④小出血发生率，即单纯小出血事件的发生率；⑤大出血发生率，即CDT期间严重出血的发生率；⑥栓塞发生率，包括复发性DVT及肺栓塞等栓塞事件的发生率。
排除标准：①非中英文文献；②数据不完整或无法获取全文；③不同文章研究人群重叠或重复发表文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、WanFang Data、CNKI、SinoMed数据库，搜集阿替普酶和尿激酶行CDT治疗下肢DVT的随机对照试验及队列研究，检索时限从建库至2021年12月。通过查询参考文献及其他资源来补充与获取相关文献。检索方式采取主题词结合自由词，中文检索词包括阿替普酶、尿激酶、静脉血栓等；英文检索词包括alteplase、urokinase、venous thrombosis等。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者根据纳排标准独立筛选文献、资料提取，并对结果进行交叉核对，如遇分歧，则咨询第3位研究者协助判断。通过阅读文献题目和摘要排除不符合纳排标准的文献，其余文献通过进一步阅读全文，以确定是否纳入。资料提取内容主要包括第一作者、发表时间、国家、性别、年龄、样本量、血栓部位、病程、干预措施、结局指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
2名研究者对纳入研究的偏倚风险进行评价并交叉核对结果，如遇分歧，两人协商解决。随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评估工具RoB 2.0进行评价[10]。队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对文献质量进行评价，NOS评价量表包括研究对象的选择、组间可比性及结果测量三个维度，最高得分为9分，分数越高，研究质量越好[11]。
1.5 统计学分析
采用 RevMan 5.4软件进行统计学分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）、二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应量，且提供95%置信区间。研究间的异质性采用χ2检验及I2检验进行分析。对于统计学异质性较小的研究（P≥0.1，I2≤50%）采用固定效应模型进行分析，统计学异质性较大的研究采用随机效应模型进行分析，检验水准设为α=0.05。通过亚组分析或敏感性分析等方法对有临床异质性的研究进行处理。若纳入文献超过10篇时，通过绘制漏斗图评估发表偏倚。
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框图1 PubMed检索策略
Box1.Search strategy in PubMed
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 157篇，经逐层筛选，最终纳入7项队列研究[12-18]，包括598例患者。文献筛选流程及结果见图1。
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图1 文献筛选流程及结果
Figure1.Flow chart of literature screening
注：*检索的数据库及检出文献数具体为知网（n=146）、万方（n=9）、PubMed（n=182）、The Cochrane Library（n=14）、Web of Science（n=212）、Embase（n=562）、SinoMed（n=32）
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究4篇来自中国，3篇来自美国；病程最长30天，最短1天，纳入研究的基本特征详见表1。通过NOS文献质量评价量表对纳入研究进行评价，总体得分均大于7分，评价结果详见表1。
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表格1 纳入研究的基本特征
Table1.Basic characteristics of the included studies
注：①临床有效率；②血栓溶解度；③溶栓时间；④小出血事件；⑤大出血事件；⑥栓塞事件
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 临床有效率
共纳入2项研究[12-13]，各研究间异质性较大（P=0.12，I2=58%）。基于随机效应模型的Meta分析结果显示阿替普酶与尿激酶临床有效率差异无统计学意义[RR=1.07，95%CI（0.91，1.25），P=0.43]（图2）。
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图2 阿替普酶与尿激酶临床有效率比较的Meta分析
Figure2.Meta-analysis of clinical effectiveness rate comparing alteplase and urokinase
2.3.2 血栓溶解率
共纳入5项研究[12-14, 17-18]，各研究间异质性较小（P=0.16，I2=39%）。固定效应模型Meta分析结果显示，阿替普酶与尿激酶血栓溶解度相当，差异无统计学意义[RR=1.08，95%CI（0.99，1.16），P=0.07]（图3）。
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图3 阿替普酶与尿激酶血栓溶解度比较的Meta分析
Figure3.Meta-analysis of thrombolysis clot lysis comparing alteplase and urokinase
2.3.3 溶栓时间
共纳入4项研究[12, 14, 17-18]，各研究间异质性较大（P＜0.001，I2=92%），基于随机效应模型的Meta分析结果显示，溶栓时间以天为单位进行比较，阿替普酶溶栓时间显著短于尿激酶溶栓时间[MD=-1.12，95%CI（-1.93，-0.31），P=0.007] （图4）。
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图4 阿替普酶与尿激酶溶栓时间比较的Meta分析
Figure4.Meta-analysis of time taken to achieve thrombolysis comparing alteplase and uro-kinase
2.3.4 小出血发生率
共纳入7项研究[12-18]，各研究间无显著异质性（P=0.98，I2=0%）。基于固定效应模型的Meta分析结果显示，阿替普酶与尿激酶小出血发生率差异无统计学意义[RR=1.19，95%CI（0.70，2.00），P=0.52]（图5）。
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图5 阿替普酶与尿激酶小出血发生率比较的Meta分析
Figure5.Meta-analysis of the incidence of minor bleeding comparing alteplase and uroki-nase
2.3.5 大出血发生率
共纳入5项研究[13, 15-18]，各研究间无显著异质性（P=0.98，I2=0%）。基于固定效应模型的Meta分析结果显示，阿替普酶与尿激酶大出血发生率的差异无统计学意义[RR=0.73，95%CI（0.27，1.98），P=0.54]（图6）。
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图6 阿替普酶与尿激酶大出血发生率比较的Meta分析
Figure6.Meta-analysis of the incidence of major bleeding comparing alteplase and uroki-nase
2.3.6 血栓发生率
仅一项研究报告了栓塞事件[16]，其中尿激酶组1人（1.7%）发生肺栓塞，阿替普酶组2人（1.8%）发生肺栓塞，两组差异无统计学意义。
3 讨论
近年来，DVT发病率呈逐年上升趋势，通过溶栓治疗，可显著改善患者症状[19]。CDT为目前临床首选的溶栓方式，其最先报道于20世纪90年代初期，它可通过导管直接将溶栓药物注入血栓中，提高血栓的溶解率，且创伤较小[7, 20]。研究表明，与全身溶栓相比，CDT可迅速清除血栓、降低全身纤溶状态发生风险，同时降低出血并发症的发生率[21]。目前，临床上主要的溶栓药物分为三代：第一代尿激酶，为非特异性纤溶酶原激活剂，可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，使纤维蛋白原转变为纤溶酶，从而发挥溶栓作用，但其缺乏特异性，能产生全身性纤溶亢进，可能引起严重的出血症状[22]；第二代阿替普酶，是特异性纤溶酶原激活剂，其对血栓纤维蛋白有选择性，从药理作用上考虑，阿替普酶有局部溶栓效果好、出血并发症少的特点[23]；第三代瑞替普酶，是特异性纤溶酶原激活剂，其作用机制是在血栓表面及血栓内部选择性进行溶栓，对血液循环中其他的纤溶酶原影响较小，已有研究证实其在动脉溶栓中有较好的临床效果[24]。
本研究对阿替普酶与尿激酶CDT治疗下肢DVT的有效性和安全性进行Meta分析，结果显示，阿替普酶与尿激酶在临床有效率、血栓溶解率方面的差异无统计学意义。分析认为，介入治疗血栓内给药使血栓部位药物浓度明显升高，可迅速清除血栓，恢复血流，减少溶栓药物的剂量，因此整体溶栓效果均较好；其次，术后均常规应用抗凝药物，及时预防继发血栓的形成，所以两者在溶栓效果方面并无较大区别[25]。溶栓安全性方面，阿替普酶与尿激酶在出血风险、栓塞风险方面的差异均无统计学意义。出血为溶栓治疗过程中的主要并发症，Ouriel K等研究表明，早期大剂量使用阿替普酶可引起较高的出血并发症[26]。本研究纳入的文献大部分为小剂量阿替普酶持续均匀泵入，同时在给药过程中动态监测，及时调整给药剂量，在严密有效的监控下，尿激酶及阿替普酶的出血副作用降至最低，因此出血并发症方面两者无显著差异。考虑到此次纳入的文献数量较少，数据有限，未能根据使用剂量进行亚组分析，因此无法明确最佳给药剂量。
溶栓时长也是临床上重要的观察指标。本研究结果显示，阿替普酶溶栓时长显著短于尿激酶。溶栓时间的缩短，可在短期内解除血栓所致的堵塞症状，达到快速再通血管的目的，同时，可提高患者治疗的依从性与耐受性。置管期间由于患肢受限，部分患者耐受性较差，可能要求提前结束溶栓治疗，导致治疗效果不彻底；此外，长时间留置导管可导致留管处出血、血栓形成或并发管道相关的感染等并发症，从而影响治疗效果[14]。因此，对于耐受性较差的患者，可考虑选择阿替普酶溶栓治疗。
本研究存在一定局限性。首先，纳入研究血栓发生部位、病程、给药剂量、给药速度等存在差异，导致可能存在较大的临床异质性；其次，由于纳入研究的数量及结局指标的数据有限，无法进行更多的亚组分析，可能会影响结果的准确性；最后，纳入研究中无随机对照试验，尽管已知混杂因素基线可比，但仍可能存在其它未知混杂偏倚。
综上所述，现有证据表明，下肢DVT患者使用阿替普酶与尿激酶行CDT治疗，溶栓效果相当，且出血风险相当，但阿替普酶组溶栓时间要短于尿激酶组。因此，对于下肢DVT患者，应坚持个体化治疗原则，根据患者病变程度、身体状况、个人需求以及经济情况选用合适的溶栓药物。在溶栓过程中，对于阿替普酶及尿激酶最适宜的给药速率、时间及剂量等仍然值得进一步研究。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。
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