动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，涉及内皮细胞凋亡、血管平滑肌细胞增殖和泡沫细胞形成等。信号转导和转录激活因子3（STAT3）参与细胞生长、凋亡等多种生命活动，在动脉粥样硬化中发挥着重要作用。本文对目前STAT3在动脉粥样硬化发生发展中的作用进行综述。

心血管疾病（Cardiovascular diseases, CVD）是当今世界危害人类健康的首要因素。据中国疾病负担研究报道，2017年中风和缺血性心脏病成为中国居民的主要死因，从1990年至2017年，缺血性心脏病增加了4.6%的残疾调整寿命年数（Disability adjusted life years, DALYs）[1]。缺血性心脏病是由于冠状动脉发生动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）引起管腔狭窄或阻塞而导致的心肌缺血。在动脉粥样硬化发生发展过程中，慢性炎症、氧化应激、自噬等都可以引起相应信号通路的激活及下游转录因子的调控，导致血管结构功能的改变和斑块的形成。其中，有代表性的信号转导和转录激活因子3（Signal transduction and activator of transcription 3, STAT3）在动脉粥样硬化中发挥着重要作用。本文就STAT3在动脉粥样硬化中的作用进行综述。

1 STAT3信号通路

STAT3是STAT蛋白家族的成员，参与细胞生长、凋亡、癌变等多种生命活动。外源和内源刺激通过影响STAT3的磷酸化、STAT3基因表达、STAT3与靶基因的相互作用来调节STAT3信号通路。STAT3的转录活性主要是由单个酪氨酸残基Tyr705磷酸化激活，又称为STAT3经典激活途径；STAT3的酪氨酸磷酸化可以直接由受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase, RTK）如EGFR、KDR、MET催化，也可以由非受体酪氨酸激酶（Janus kinase, JAK）催化。JAK-STAT信号通路由三个成分组成：酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。细胞因子及其他刺激因素与酪氨酸激酶相关受体结合后引起受体分子的二聚化，使得与受体偶联的JAK相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK催化STAT发生磷酸化修饰，形成同源或异源二聚体进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。

2 动脉粥样硬化发生与STAT3

动脉粥样硬化是由脂质代谢紊乱引起的慢性炎症性疾病。Ross在1976年提出了内皮损伤反应学说[2]，认为动脉粥样硬化病变是动脉过度炎症和纤维化增殖反应导致内皮细胞和血管平滑肌细胞损伤的结果。内皮细胞凋亡引起单层内皮通透性改变，为血管平滑肌细胞进入内膜提供条件。血管平滑肌细胞由收缩型转变为合成型，分泌基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases, MMPs）并迁移至内膜，最终导致内膜增厚。炎症是动脉粥样硬化的另一主要机制，巨噬细胞作为最重要的炎症细胞，聚集在具有内皮功能障碍和脂质沉积的中膜中，吞噬大量胆固醇酯成为泡沫细胞，是动脉粥样硬化病变早期的关键步骤。

在动脉粥样硬化中，炎症相关的STAT3通路发挥着重要作用，很多研究已经证实了二者的相关性。Gharavi等[3]发现STAT3基因敲除小鼠的主动脉根部粥样硬化的面积与对照组小鼠相比明显减少，证明了STAT3信号转导参与动脉粥样硬化的进展。Wang等[4]使用白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）的外膜给药激活了血管组织的JAK2-STAT3通路，导致血管平滑肌细胞的增殖迁移和新生血管形成；而抑制STAT3磷酸化具有相反的效应[5-7]。Dal Monte等[8]在体外人脐静脉内皮细胞中抑制STAT3磷酸化明显下调了血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）表达水平，进而下调VEGF诱导的内皮细胞迁移和增殖，延缓动脉粥样硬化斑块的形成。此外，VEGF还参与斑块内新生血管的形成，继而加速动脉粥样斑块的进展，而STAT3可结合在VEGF基因的启动子区域调控其转录[9]，VEGF165b也可以抑制STAT3信号转导[10]。Albasanz-Puig等[11]发现制瘤素M受体缺陷可通过抑制JAK2-STAT3通路降低血管平滑肌细胞增殖迁移和细胞外基质产生，进而减轻动脉粥样硬化病变程度。Zhong等[12]在动脉粥样硬化患者血清中检测出心肌梗死相关转录物MIAT，其通过调控miR-181b/STAT3轴促进了动脉粥样硬化模型中的细胞增殖。与之类似，miR-19b通过抑制STAT3活化来抑制内皮细胞的增殖迁移和血管形成，减少动脉粥样硬化患者不稳定斑块的进展[13]。Qin等[14]在SOCS3（JAK-STAT信号通路的反馈抑制剂）缺陷小鼠中证实，脂多糖通过增强和延长JAK/STAT信号通路激活使巨噬细胞向M1促炎症表型分化，从而上调巨噬细胞内IL-1β、1L-6和IL-12等促炎细胞因子的表达。基于SOCS1的靶向JAK/STAT疗法是抑制糖尿病小鼠动脉粥样硬化形成的关键机制，可以防止斑块形成、增加斑块稳定性等[15]。高密度脂蛋白相关鞘氨醇-1-磷酸（S1P）通过激活STAT3的磷酸化来抑制巨噬细胞凋亡发挥抗动脉粥样硬化作用[16]。我们课题组研究发现，在血管平滑肌细胞和巨噬细胞中存在STAT3与尼古丁受体nAChRα1的相互作用，抑制STAT3的活化可以减轻尼古丁诱导的小鼠动脉粥样硬化病变程度[17]。

越来越多的证据表明自噬贯穿于动脉粥样硬化的整个过程。自噬是指细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体或液泡降解受损大分子物质和细胞器的过程，可以分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬三种。正常情况下很少发生细胞自噬，而缺氧、凋亡、饥饿、病原感染等会激活细胞自噬：细胞质中的线粒体等细胞器首先被来源于内质网和高尔基体的“隔离膜”所包被，隔离膜逐渐闭合形成双层膜结构，即自噬体；溶酶体可以结合和降解自噬体。在早期动脉粥样硬化斑块，自噬激活剂雷帕霉素显著降低巨噬细胞内脂质含量并防止它们转变为泡沫细胞，而自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤显著增加细胞内脂质累积[18]。在小鼠血管平滑肌细胞中敲除自噬相关基因Atg7可引起MMP9、转化生长因子-β（TGF-β）和趋化因子CXCL12表达升高，导致动脉粥样硬化的进展加速[19]；在巨噬细胞中敲除自噬相关基因Atg5促进了巨噬细胞的凋亡，从而促进斑块破裂[20]。Razani等[21]发现自噬缺陷与动脉粥样硬化的炎症体激活有关，Atg5基因敲除小鼠的巨噬细胞分泌促炎因子IL-1β和TNF-α显著增加；与之相一致的，他还发现粥样硬化主动脉的p62水平升高，提示动脉粥样硬化病变的自噬水平降低。

自噬可以和很多信号通路相联系，共同决定细胞的存活或死亡，其中就包括STAT3信号通路。近年来很多文献已经指出，STAT3与不同的靶基因结合会产生促进或拮抗自噬的不同效应，如STAT3上调抗凋亡基因BCL2的表达最终导致自噬抑制和细胞增殖[22]，STAT3上调促凋亡基因BNIP3的表达发挥促自噬作用[23]。在肺癌细胞中，STAT3直接结合在自噬相关基因BECLIN1的启动子区域，募集组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）起到抑制其转录的效果，近而发挥抗自噬作用[24]。STAT3可以上调缺氧诱导因子HIF-1α的表达，而HIF-1α对于自噬的调节具有两面性，其在缺氧时促进自噬的发生，而在正常氧时抑制自噬[25]。Aarup等[26]发现小鼠动脉粥样硬化斑块的缺氧区域有大量表达HIF-1α的巨噬细胞，而骨髓HIF-1α缺陷的小鼠动脉粥样硬化斑块面积较对照组减少了72%；体外实验沉默巨噬细胞的HIF-1α基因后，其向促炎M1表型的分化减少。不仅核内磷酸化STAT3可以发挥自噬调节作用，胞质中的非磷酸化STAT3以不依赖于转录的方式作为自噬的负调节因子起作用。STAT3将真核翻译起始因子2A激酶2（EIF2AK2）锚定在细胞质中，使其无法入核调控下游自噬基因[27]。STAT3与磷酸化FOXO互相作用，使其无法去磷酸化，而只有去磷酸化的FOXO3可以易位至细胞核并上调多种自噬相关基因；当JAK-STAT通路激活时，FOXO1和FOXO3重新定位于细胞核[28]。可见STAT3主要通过影响自噬相关基因的转录，进而参与到自噬过程中，而它对自噬的抑制或者激活作用可能取决于不同的微环境和外界刺激。这也提示STAT3在细胞自噬中发挥着不可或缺的调控作用。

3 动脉粥样硬化的有限治疗与STAT3

转录因子STAT3的持续激活已在多种恶性肿瘤中被证实，如白血病、淋巴瘤、结肠癌、 骨肉瘤等，针对JAK-STAT通路的几种药物如芦可替尼（Ruxolilinib），已在癌症治疗的临床试验中得到满意的疗效。然而，不同于肿瘤治疗，STAT3在心血管疾病中的作用研究主要集中在基础动物实验，现有的临床试验主要针对JAK2-STAT3抑制对其他疾病治疗中心血管损害及心血管事件发生风险的影响。

STAT3抑制剂 S3I-201和stattic降低AngII诱导的氧化应激、内皮功能紊乱和高血压[8]。JAK抑制剂WP1066在抑制肿瘤血管形成的同时，也抑制了新生内膜形成，改善了动脉粥样硬化斑块的稳定性[29]。JAK2抑制剂鲁索替尼可显著减少高脂饮食和主动脉球囊损伤诱导的兔动脉粥样硬化斑块面积，也显著降低了血浆中促炎因子IL-6、IL-1β、IFN-γ和TNF-α的水平[30]。多STAT靶向化合物（Multi-STAT targeting compounds）可用于抑制干扰素γ 联合脂多糖诱导的内皮细胞迁移、白细胞与内皮细胞的粘附以及肠系膜动脉收缩性的损害，提示了其用于心血管疾病的潜在疗效[31]。他汀类药物（一种HMG-CoA抑制剂）是最常见的降脂药，其对血管的保护作用部分可归因于JAK-STAT信号通路的阻断。在血管平滑肌细胞和单核-巨噬细胞共培养体系里，他汀类药物和阿司匹林联合运用可以完全抑制IL-6的产生和STAT3的磷酸化[32]；氟伐他汀和缬沙坦联合抑制STAT3的磷酸化、抑制新生内膜的形成和血管平滑肌细胞的增殖[33]；阿托伐他汀通过IL-6/STAT3/ET-1通路抑制了自发性高血压大鼠的心肌纤维化[34]。

妇女健康协会（Women's Health Initiative）一项包含了25 458例心血管病患者和100 740健康对照的研究（NCT0000611）表明，IL-6受体（STAT3通路的上游靶点）阻滞剂托珠单抗（tocilizumab）可以降低冠心病风险[35]。类风湿关节炎患者使用托珠单抗能够提高内皮细胞功能，降低血管硬化，改善脂代谢情况[36-37]。奥斯陆大学医院发起的一项随机对照试验“IL-6受体阻滞剂托珠单抗在非ST段抬高型心肌梗死（non-ST elevated myocardial infarction, NSTEMI）中的作用（NCT01491074）”，120名受试者随机分为两组，分别给予药物和生理盐水治疗，主要观察终点为急性炎症反应（高敏C反应蛋白），次要终点为内皮功能、冠状动脉血流储备、血管和心脏再生情况和梗塞面积。结果发现，在NSTEMI的急性期，托珠单抗治疗增加了患者体内干扰素γ诱导蛋白（IP-10）和巨噬细胞炎性蛋白-1β（MIP-1β）的水平，降低了中性粒细胞的数量和肌钙蛋白T的水平[38-39]。使用电子健康记录生物库数据建立模型预测发现，具有IL-6受体单核苷酸多态性的个体主动脉瘤和冠心病的风险降低[40]。这些结果都提示，IL-6/STAT3通路的抑制可以降低心血管疾病的风险、使动脉粥样硬化患者受益。

4 结语

动脉粥样硬化的发生和进展与STAT3信号通路的激活密切相关。在细胞和动物实验中，阻断STAT3通路可以有效地降低血管平滑肌细胞和内皮细胞的增殖迁移水平、减少促炎因子的分泌、减少新生血管形成、继而延缓动脉粥样硬化斑块的进展。在临床试验中，STAT3信号通路的抑制能够改善脂代谢情况、减少炎症反应、降低冠心病的风险。然而，其对动脉粥样硬化的临床疗效仍有待研究，未来仍需大量的临床数据加以验证。

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