肾上腺皮质癌（ACC）是起源于肾上腺皮质的高侵袭性内分泌恶性肿瘤，其中未分化型ACC十分罕见，临床误诊风险高。本文报道1例合并RET基因融合、具有未分化病理特征的ACC患者，该患者无典型ACC临床表现，经典肾上腺皮质免疫标志物阴性，结合穿刺及手术组织病理检查、内分泌功能检测、全身影像学与二代测序技术，经多学科会诊最终确诊。该病例提示，综合诊断策略对鉴别ACC亚型具有重要意义，RET基因有望作为潜在治疗靶点。本文复习近年相关文献，总结基因变异型ACC的分子病理特征，以期提高临床医师对罕见ACC亚型的诊疗与认知水平。

肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma，ACC）临床特征罕见、生物学行为恶性程度高，是内分泌系统中最具侵袭性的癌症类别之一，部分患者表现为库欣综合征、女性男性化等激素异常相关症状^［1］。流行病学数据显示，ACC发病率为1~2/100万，且女性发病风险显著高于男性^［2］。而原发于肾上腺皮质的未分化癌则更为罕见，临床表现存在高度异质性，且缺乏特异性影像学特征及典型临床表型，临床误诊率较高^［3-4］。

RET基因为一种编码受体酪氨酸激酶的原癌基因，既往已在甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌及乳腺癌中发现其融合现象，但在ACC中尚无相关报道^［5-7］。本文报道1例伴RET基因融合的未分化型ACC病例，系统梳理该病例的诊疗过程，探讨多学科综合诊断策略在罕见ACC亚型鉴别诊断中的应用价值。同时，结合近年国内外相关文献，总结分子病理检测技术在ACC精准诊断与靶向治疗中的临床意义，以期进一步提升临床医师对罕见ACC亚型的认知水平与规范化诊疗能力。本研究已获得武汉大学中南医院伦理委员会审批（批号：临研伦［2026085K］）。

1 临床资料

患者，男，63岁，2025年7月因无明显诱因间断出现上腹部疼痛，于当地医疗机构就诊。起病时，无明显肉眼血尿，无恶心、呕吐，经抑酸护胃等对症治疗后，疼痛症状较前明显缓解。影像学CT检查示：右侧肾上腺肿瘤性病变，肾上腺皮质腺癌？肾上腺淋巴瘤？为求进一步明确诊断及治疗，患者于当月转至武汉大学中南医院泌尿外科。

入院查体：患者腰部无明显压痛、叩击痛，腹部未触及异常包块，全身浅表淋巴结未触及肿大。血常规、肝肾功能、血糖、电解质及前列腺肿瘤标志物检查结果均未见明显异常。2025年7月14日，患者行右侧肾上腺占位穿刺活检术，术后病理结果提示送检组织主要为变性坏死组织，仅见少量肾上腺皮质细胞（图1-A和1-B）。免疫组化示：Vimentin（+），CK（肾上腺皮质细胞+），Inhibin-α（肾上腺皮质细胞弱+），MelanA（-），MUM1（部分炎细胞+），CD20（少数炎细胞+），Ki-67（炎性细胞+），结合上述结果初步诊断为右侧肾上腺腺瘤。2025年7月21日，患者于全身麻醉下行腹腔镜右侧肾上腺病损切除术+肾周粘连松解术。术后手术标本病理检查提示恶性肿瘤（图1-C和1-D）。免疫组化示：CK（弱+），INI-1（无缺失，+），Brg1（无缺失，+），Ki-67（LI：70%），肾上腺皮质相关标志物（SF-1、Melan-A、Inhibin-α等）及神经内分泌相关标志物（SYN、CGA、CD56等）均为阴性。初次病理诊断排除ACC、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤及淋巴瘤，无法排除高级别软组织肉瘤、组织细胞肉瘤、转移性肉瘤样癌等恶性肿瘤。术后实验室检查提示，患者促肾上腺皮质激素（08：00）水平轻度升高，结合患者病史、影像学及病理结果，诊断为右侧肾上腺恶性肿瘤，病理分型暂未明确。患者于2025年7月25日出院，居家休养。

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  图1 活检组织病理H&E染色图片

  Figure1.Histopathological H&E staining images of biopsy tissue

  注：A-B.穿刺活检组织100×镜下观，箭头示变性坏死组织；C-D.手术切除组织100×及200×镜下观，视野内示恶性肿瘤。

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2025年10月，患者于外院复查提示术区肿瘤复发。2025年10月8日，患者就诊于武汉大学中南医院食管纵隔与淋巴结肿瘤（放化疗）科。实验室检查示：亚临床内分泌功能紊乱，促肾上腺皮质激素节律异常（08：00、24：00时升高），伴尿17-羟皮质类固醇增高，提示轻度皮质醇分泌增多；同时合并原发性性腺功能减退，表现为血清睾酮降低、促黄体生成素及促卵泡生成素升高，且泌乳素呈轻度升高状态（表1）。患者未出现库欣综合征等典型临床症状，但已存在明确的生化内分泌异常，血清癌胚抗原水平未见升高。CT示右侧肾上腺可见大小约51 mm × 35 mm × 45 mm稍高密度肿块，增强扫描呈中度不均匀强化，提示右侧肾上腺恶性肿瘤术后复发，伴下腔静脉瘤栓形成，同时可见脐平面右侧腹斜肌转移灶（图2-A至2-C）。脑部MRI检查排除脑转移可能。结合患者既往病史，明确诊断为肾上腺恶性肿瘤术后复发，因再次手术难度极高，临床予以CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松片），同时等待二代测序（next-generation sequencing，NGS）分子病理检测结果，并将患者病理切片送至华中科技大学同济医学院附属同济医院行病理会诊。

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  表格1 实验室检查结果

  Table1.Laboratory test results

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  图2 患者2025年10月至12月影像学资料

  Figure2.Imaging findings of the patient from October to December 2025

  注：A-C. 2025年10月CT 影像，箭头分别示右侧肾上腺复发肿瘤病灶、下腔静脉瘤栓、右腹斜肌内转移灶；D-F. 2025年11月FDG PET/CT同层面影像；G-H. 2025年12月腹部CT同层面影像，箭头示肿瘤复发灶；I-J. 2025年12月腹部CT同层面矢状面。

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NGS分子病理检测示：Ⅰ类变异，存在KIF5B-RET基因融合（9.91%）。外院病理会诊提示：肿瘤细胞呈上皮样形态，结合形态学特征考虑为分化差的大细胞癌，建议完善全身影像学检查以排除远处转移源性肿瘤。外院免疫组化示：PCK（弥漫强+），EMA（散在+），CK8/18（-），TTF-1（散在可疑+/-），P63（少许+），PAX8（-），PSA（-），CD68（+），CD163（+），PU.1（+），CD31（+），CD138（-），EBER CISH（-），上述免疫表型可排除肾细胞癌、卵巢癌、甲状腺癌及前列腺癌转移可能。

本院病理科重新复核既往病理切片，于2025年11月更新病理诊断，倾向未分化癌，并补充完善免疫组化检测，结果示：CK（+），CAM5.2（+），P63（+），EMA（+），TTF-1（-），NapsinA（-），BRAF V600E（-），SALL4（-），Vimentin（+），P40（-）。2025年11月14日患者行FDG PET/CT检查，结果显示：除右侧肾上腺原发灶、下腔静脉瘤栓及既往明确的腹壁转移灶外（图2-D至2-F，图3），肺、甲状腺、胃肠道等全身其余脏器未见高代谢原发肿瘤病灶；头颅MRI未见异常影像学征象。结合病理形态、免疫表型及全身影像学结果，可基本排除其他脏器来源的转移性恶性肿瘤。经多学科会诊及病理专家讨论，最终确诊为右侧未分化型ACC。结合病理专家评估，本例患者常规ACC特异性免疫标志物阴性，考虑与肿瘤分化程度极低、特异性标志物表达缺失相关。依据ACC临床诊疗指南，该病标准一线治疗方案为EDP（依托泊苷+多柔比星+顺铂）联合米托坦方案。鉴于米托坦治疗期间需于院外机构定期监测血药浓度，经充分医患沟通后，患者及家属最终选择单纯EDP方案行姑息化疗。

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  图3 2025年11月FDG PET/CT影像

  Figure3.FDG PET/CT images in November 2025

  注：箭头示右侧肾上腺增粗伴大小约10 mm × 9 mm结节，显像剂分布浓聚，SUVmax 3.8，增强呈明显强化。

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患者化疗出院后自行购置米托坦口服，用药10余天因重度乏力自行停药，且拒绝就近行血药浓度监测。2025年12月复查CT，与2025年10月影像结果对比提示：右侧肾上腺复发肿瘤病灶较前增大，肝脏新发转移瘤（图2-G至2-J）。影像学评估提示疾病进展，经充分医患沟通，家属选择信迪利单抗免疫治疗联合白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂化疗，同时对右侧肾上腺病灶实施调强放射治疗（IMRT，DT=40 Gy/16 F）。2026年1月4日复查CT提示病变持续进展，相较于2025年12月影像，肝内转移灶数量增多、体积增大，腹膜后淋巴结较前轻度增大，并新增左肾前筋膜结节。2026年1月12日对右肾上极病灶予以放射治疗补量。结合患者NGS检出KIF5B-RET基因融合，建议予普拉替尼靶向口服治疗。

患者自2025年7月起病，肿瘤进展迅速，但全程未出现ACC特征性临床表现；先后接受手术、放射治疗、化疗及免疫治疗，整体疗效不佳。后续予放射治疗补量联合RET靶向治疗，目前仍在定期随访。

2 讨论

ACC发病存在一定性别与侧别差异。一项纳入3 680例ACC儿童患者的系统综述显示，女性患儿占比可达65%^［8］。一项纳入8 037例肾上腺肿瘤的多中心观察性研究表明，在1 858例ACC病例中，肿瘤左侧发病更为多见，左右发病比例约为1.1~1.8∶1^［9］。ACC的具体发病机制尚未完全明确，现有研究证实其发生发展主要与遗传易感及分子通路异常密切相关，其中以TP53基因突变与Wnt/β-catenin通路异常激活为核心致病机制。此外，吸烟史、肿瘤家族史为ACC潜在危险因素，但绝大多数病例仍为病因未明的散发性发病^{［1，10-12］}。在散发ACC成人患者中，约6%~7%可检出TP53、MSH2、CTNNB1等致病基因变异^［11］。

RET基因为定位于10号染色体长臂的原癌基因，编码受体酪氨酸激酶，其介导的信号通路调控细胞增殖与分化，基因异常激活可诱发肿瘤^［13-14］。RET基因生殖系突变与多发性内分泌腺瘤Ⅱ型、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤等肿瘤的发生密切相关^［5-7］。而RET基因融合亦是多种恶性肿瘤重要的驱动事件，多见于甲状腺乳头状癌、RET重排型非小细胞肺癌、乳腺癌等，该类肿瘤可对RET抑制剂产生治疗应答^{［5-6，15-18］}。可与RET融合的基因包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等，在非小细胞肺癌中，KIF5B-RET是最常见的融合形式^［19-21］；甲状腺乳头状癌则以CCDC6-RET和NCOA4-RET融合为主^{［19，22］}。Parimi等^［19］对891例携带RET融合的肿瘤进行汇总分析，结果显示非小细胞肺癌中KIF5B-RET融合占66.0%，CCDC6-RET融合占18.2%，NCOA4-RET融合占2.9%，TRIM33-RET融合占0.6%。本例患者NGS测序检出Ⅰ类变异，KIF5B-RET融合，该患者放化疗联合免疫治疗疗效不佳，但RET融合的检出为其提供了靶向治疗机会。

原发性ACC临床表现异质性显著，常见症状包括激素分泌异常引起的库欣综合征（皮质醇分泌过多）和男性化表现（雄激素分泌过多），女性患者可出现多毛、声音低沉等男性化体征^［2］。本例患者初诊时仅表现为上腹部疼痛，疾病进展阶段仍缺乏特征性临床表现，内分泌功能检测提示皮质醇、性激素水平无明显升高，临床表现不典型。由此可见，ACC确诊高度依赖影像学与病理学联合证据。CT和PET-CT是ACC主要影像学检查手段，ACC典型CT特征为肿块直径 > 4 cm，密度不均，内部常伴坏死、出血，边界不规则，可合并局部浸润或远处转移，需重点与肾上腺腺瘤相鉴别，CT表现低密度（≤ 10 HU）是排除恶性肿瘤的最佳方法^［23-24］。ACC典型18F-FDG PET-CT表现为病灶FDG代谢显著增高，摄取水平与肿瘤体积、增殖活性密切相关^［25］。多项研究证实，ACC病灶SUVmax显著高于良性肿瘤^［26-28］。PET-CT在ACC诊断及病情评估中具有重要价值，但该检查仍存在局限性，较小病灶可出现假阴性结果；嗜铬细胞瘤、肾上腺结核等良性病变亦可表现为FDG高摄取，造成假阳性判读。

ACC主要分为常规型、嗜酸细胞型、黏液型及肉瘤样亚型，其中未分化亚型（肉瘤样、癌肉瘤等）十分罕见，占ACC病例不足5%^［3-4］。ACC病理诊断常采用多参数评分系统，结合肿瘤侵袭特征、细胞形态、核分裂象及坏死程度综合评估，成人常用Weiss评分、Helsinki评分，儿童推荐Wieneke评分，但上述评分体系对变异型肿瘤的诊断效能有限^{［1，3，12，29］}。本例为成人患者，适用Weiss评分^［30］。该评分包含9项组织形态学指标，每符合1项计1分，总分 ≥ 3分诊断为ACC，该患者计分 ≥ 7分（表2）。免疫组化是ACC诊断和鉴别诊断的重要手段，其中，SF-1是最具特异性的肾上腺皮质标志物，在ACC中阳性率可高达98%，Inhibin-α和Melan-A也常用于辅助诊断，但特异性低于SF-1^［31-33］。Ki-67增殖指数是ACC分级和预后评估的关键指标，Ki-67 > 5%提示肿瘤恶性，> 20%提示肿瘤增殖活性高，转移风险较高^{［3，34-35］}。在未分化型ACC中，间充质标志物Vimentin常为特征性阳性标志物^［36］，而经典肾上腺皮质标志物SF-1、Inhibin-α、Melan-A表达则显著下调甚至缺失，该去分化特征会增加病理诊断难度，需联合组织形态学、分子检测等多维度证据综合判定^{［32，37-38］}。综上，本病例肾上腺皮质特异性标志物阴性可能与肿瘤分化程度低有关，经典肾上腺皮质标志物SF-1、Inhibin-α、Melan-A的表达呈现阴性；Ki-67高达70%提示肿瘤细胞增殖活跃，恶性程度高。因此，临床医师在诊断SF-1、Inhibin-α、Melan-A阴性的可疑ACC病例时尤需慎重，需结合Vimentin等多方面证据综合判断。

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  表格2 患者Weiss评分

  Table2.Patient's Weiss score

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高达75%的ACC患者可发生远处转移，转移部位以肝脏、肺、淋巴结及骨骼多见，整体预后较差^［39-40］。R0手术切除是最有望实现ACC根治的手段，术后可基于ENSAT分期、手术切除状态及Ki-67指数开展风险分层：低危患者仅需规律随访；中高危患者首选米托坦单药辅助治疗；极高危患者推荐米托坦联合4周期顺铂+依托泊苷化疗。对于初始无法完整切除的局部晚期病变，先行全身治疗（常采用EDP-M方案：依托泊苷+多柔比星+顺铂+米托坦），经2~6个周期治疗后再次评估手术可行性^［41-42］。而对于晚期、伴远处转移且失去手术机会的患者，可针对转移灶实施局部放疗；一线全身治疗同样推荐EDP-M方案。本例患者术后2月余即出现复发并合并下腔静脉瘤栓，先后接受CHOP方案、EDP方案化疗，疗效欠佳，化疗结束2月余出现病灶进展及肝转移；患者院外自行服用米托坦，但因不良反应较严重而停药，指南推荐的一线EDP-M方案难以获得理想疗效。经本院多学科会诊及专家讨论，后续治疗调整为信迪利单抗免疫治疗联合白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂化疗，同时联合局部放疗；治疗结束后予RET靶向药物普拉替尼口服，目前定期随访。

综上，ACC具有侵袭性强、预后异质性显著的临床特点，其精准诊断与个体化风险分层目前仍是临床诊疗的核心难点。免疫组化是ACC病理确诊的重要依据，但在高度未分化亚型中，经典肾上腺皮质特异性标志物可出现表达缺失，极易造成漏诊与误诊。针对临床罕见的未分化型ACC，单一检查手段存在明显局限性，依托多学科会诊模式，整合内分泌功能评估、影像学特征、常规病理形态及分子病理检测的综合性诊断体系，是实现疾病精准鉴别诊断、指导个体化治疗的关键。RET基因融合有望补充完善ACC的基因变异谱系，为难治性、罕见亚型ACC提供全新的靶向治疗方向。

伦理声明：本研究已获得武汉大学中南医院伦理委员会审批 （批号：临研伦［2026085K］）

作者贡献：研究选题与指导：杨慧、杨立靖；论文撰写：邬文成、朱宇凡；论文审定：刘羽

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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