慢性阻塞性肺疾病（COPD）与支气管哮喘均为异质性慢性气道疾病，二者均涉及气道炎症、上皮损伤、氧化应激及异常修复等病理过程，但主要危险因素、炎症表型和自然病程存在差异。肠道菌群相关代谢物是肠-肺轴的重要功能介质，其生成及循环水平受菌群组成、膳食底物和宿主代谢等多种因素影响。现有研究主要涉及短链脂肪酸、菌群相关色氨酸代谢产物、胆汁酸和氧化三甲胺，而脂多糖等微生物来源信号也与炎症反应有关。COPD与哮喘相关研究在免疫炎症分型、上皮与结构损伤及局部和系统代谢表型等方面存在差异。本文围绕主要肠道菌群相关代谢物及微生物来源信号、生物学作用及其与COPD和哮喘的相关研究进行综述，并总结中医药干预后相关代谢物、微生物来源信号及整体代谢谱的变化，旨在为认识COPD与哮喘肠-肺轴代谢联系及中医药相关研究提供理论参考。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是由气道和（或）肺泡异常所致的异质性肺部疾病，主要表现为持续性呼吸道症状及气流受限，长期吸烟和其他有害颗粒或气体暴露是其重要危险因素^［1-3］。支气管哮喘（以下简称“哮喘”）以可变性呼吸道症状和可变性呼气气流受限为主要特征，常伴气道高反应性及不同程度的气道重塑^［4-5］。2种疾病均涉及慢性炎症、上皮损伤、氧化应激和异常修复，但其起病阶段、优势炎症表型及病程演变并不相同。

肠-肺轴通常用于概括肠道微生态、黏膜屏障、循环介质与肺部免疫微环境之间的双向联系^［6-7］。相较于单纯描述菌群组成，菌群相关代谢物可在一定程度上反映微生态功能活动，其水平同时受肠道菌群及宿主因素等影响^［8］。前瞻性人群研究观察到特定肠道微生态特征与后续哮喘和COPD发生风险存在关联^［9］。肠道菌群相关代谢物是慢性气道疾病肠-肺联系研究的重要内容之一。基于此，本文综述肠道菌群相关代谢物及微生物来源信号在COPD与哮喘中的相关研究，重点比较2种疾病在免疫炎症分型、组织损伤微环境及局部与系统代谢表型方面的差异，并总结中医药干预相关研究。

1 主要肠道菌群相关代谢物及微生物来源信号

肠道菌群相关代谢物既包括菌群直接产生的小分子，也包括宿主与菌群共同参与形成的代谢产物。不同物质在来源、受体、组织分布及靶细胞方面存在差异，在COPD和哮喘中的相关表现也不完全相同。

1.1 短链脂肪酸

短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）主要由肠道微生物发酵膳食纤维产生，代表性分子包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFA可通过G蛋白偶联受体及组蛋白去乙酰化酶相关机制调节免疫细胞功能和黏膜屏障^［10］。丁酸可上调肠上皮紧密连接蛋白claudin-23^［11］，并促进结肠调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）分化^［12］，调节肠道巨噬细胞功能^［13］。

在COPD相关研究中，患者来源菌群移植可加重受体小鼠肺部炎症和肺泡损伤^［14］。保护性菌群移植及复合碳水化合物干预则可减轻吸烟相关肺部病变，并伴随菌群功能和SCFA变化^［15］。丁酸干预还可抑制炎症性2型固有淋巴细胞（inflammatory type 2 innate lymphoid cells，iILC2）相关肺部炎症^［16］。上述研究主要在吸烟相关模型中开展，观察指标涉及肺部炎症、肺泡损伤和肺功能。

在哮喘相关研究中，不同炎症背景下SCFA的相关效应存在差异。乙酸、丙酸和丁酸可促进中性粒细胞向炎症部位迁移^［17］。在屋尘螨诱导的中性粒细胞性哮喘中，SCFA干预则伴随气道中性粒细胞炎症和部分组织重塑相关指标下降^［18］。体内外实验发现，丁酸可减轻过敏性气道炎症，其中体内干预可减少气道和肺部嗜酸性粒细胞聚集，体外实验发现其可抑制嗜酸性粒细胞迁移并促进其凋亡^［19］。针对婴幼儿人群的队列研究显示，生命早期肠道菌群改变及粪便乙酸降低与儿童哮喘风险相关^［20］。上述研究涉及中性粒细胞性和嗜酸性粒细胞性炎症、组织重塑及生命早期代谢特征等方面。

1.2 菌群相关色氨酸代谢产物

色氨酸可经宿主犬尿氨酸、5-羟色胺及菌群吲哚等多条支路代谢。犬尿氨酸类和5-羟色胺主要由宿主酶系形成，肠道菌群可通过底物竞争、酶活性及局部微环境影响其水平；吲哚及部分吲哚衍生物则由菌群直接参与生成^［21］。哮喘模型研究发现，吲哚-3-乙酸可能通过芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）信号通路减轻气道炎症^［22］。

目前，菌群相关色氨酸代谢产物的呼吸系统研究主要集中于哮喘。动物研究发现，生命早期抗菌药物暴露所致菌群失调可降低循环吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid，IPA）水平，并增加成年小鼠对屋尘螨诱导过敏性气道炎症的易感性，同时伴随肺上皮细胞应激及线粒体呼吸异常^［23］。吲哚-3-乳酸、吲哚乙酸等多种菌群相关色氨酸代谢物干预后过敏性哮喘小鼠支气管炎症减轻^［24］。而针对IPA或其他菌群相关吲哚衍生物在COPD中的作用研究较少。

1.3 胆汁酸

胆汁酸由肝脏合成后进入肠道，并可在肠道菌群作用下形成多种次级胆汁酸，是宿主-菌群共代谢产物。法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）、G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）及其他胆汁酸相关信号参与代谢、炎症和屏障调控^［25-26］。菌群依赖性异石胆酸可改变急性肺部炎症中的肺泡巨噬细胞状态^［27］。特定胆汁酸亦可在流感病毒感染过程中经TGR5相关信号调节，减轻肺部炎症^［28］。现有肺部研究主要集中于急性炎症和感染模型，针对胆汁酸在COPD或哮喘慢性病程的作用研究较少。

1.4 氧化三甲胺

肠道菌群可将膳食胆碱、磷脂和肉碱等转化为三甲胺，后者经肝脏黄素单加氧酶3（flavin-containing monooxygenase 3，FMO3）氧化形成氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）^［29-31］。TMAO与系统性炎症及多种代谢性疾病相关^［32］，其循环水平受膳食结构、肾功能、肝脏代谢及共病影响。一项纳入189例慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者的前瞻性随访研究发现，死亡患者入院时循环TMAO水平高于存活患者，较高TMAO与长期全因死亡显著相关，但经年龄和共病等因素校正后该关联不再显著^［33］。目前针对TMAO在哮喘中的作用研究较少。

1.5 微生物来源信号

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革兰氏阴性菌外膜结构成分，可通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）等模式识别受体激活炎症信号，其生物学效应受菌种来源、脂质A结构及宿主微环境影响^［34-35］。基于香烟烟雾诱导的小鼠COPD模型研究发现，特定共生菌来源LPS呈现出不同于经典内毒素的免疫效应^［36］。TLR2和TLR4在吸烟相关肺部损伤中的作用方向亦存在差异^［37］。然而，哮喘相关研究发现，细菌LPS可诱导抑瘤素M（oncostatin M，OSM）表达，重度哮喘患者支气管上皮刷检样本呈现OSM相关转录特征^［38］。LPS的生物学效应受微生物来源、分子结构及疾病炎症环境等多种因素影响。COPD与哮喘中主要肠道菌群相关代谢物及微生物来源信号汇总见表1。

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  表格1 COPD与哮喘中主要肠道菌群相关代谢物及微生物来源信号

  Table1.Major gut microbiota-related metabolites and microbe-derived signals in COPD and asthma

  注：COPD. 慢性阻塞性肺疾病；AECOPD. 慢性阻塞性肺疾病急性加重；SCFA. 短链脂肪酸；iILC2. 炎症性2型固有淋巴细胞；IPA. 吲哚-3-丙酸；AhR. 芳香烃受体；FXR. 法尼醇X受体；TGR5. G蛋白偶联胆汁酸受体1；TMAO. 氧化三甲胺；FMO3. 黄素单加氧酶3；LPS. 脂多糖；OSM. 抑瘤素M。

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2 COPD与哮喘的代谢响应差异

菌群相关代谢物的作用受宿主免疫状态、上皮功能及局部炎症微环境等因素影响。COPD与哮喘在免疫炎症及气道结构方面存在差异^［39-42］，局部和系统代谢组学研究亦发现2种疾病具有不同的代谢特征^［43-44］，但目前针对同一菌群来源代谢物，对比其在COPD与哮喘中的表达变化及生物学效应的研究仍较少。

2.1 免疫炎症分型

哮喘炎症可表现为嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及寡粒细胞等不同表型，不同炎症表型的诱导痰代谢通路亦存在差异^［45］。COPD同样具有炎症异质性，而相似炎症表型在2种疾病中可呈现不同的气道分子特征。Ghebre等^［39］对稳定期重度哮喘与中重度COPD患者的痰液细胞因子谱进行聚类分析，结果显示哮喘为主型、哮喘与COPD重叠型和COPD为主型分别以嗜酸性粒细胞性炎症及较高Th2细胞因子水平、中性粒细胞炎症及嗜酸性粒细胞、中性粒细胞混合炎症为主要特征。George等^［40］比较发现，哮喘和COPD中与血嗜酸性粒细胞计数相关的气道上皮基因及通路重叠较少，其中仅CST1是2种疾病共有的相关基因。Fabbri等^［41］在固定气流受限程度相近的患者中进一步发现，哮喘患者气道黏膜浸润T细胞CD4⁺/CD8⁺比值高于COPD患者。相似炎症表型在COPD与哮喘中可具有不同的气道分子及免疫特征，2种疾病不同的炎症状态可能影响菌群相关代谢物的肺部作用。

2.2 上皮与结构损伤

Fabbri等^［41］比较固定气流受限程度相近的哮喘与COPD患者发现，2种疾病的气道炎症及结构特征存在差异，哮喘组嗜酸性粒细胞性炎症、上皮基底膜网状层增厚及呼出气一氧化氮升高更为突出。Dey等^［42］对哮喘、COPD及哮喘-COPD重叠患者的支气管活检组织进行定量分析，发现各组在网状基底膜、杯状细胞、固有层细胞及平滑肌等气道重塑指标上存在差异，哮喘-COPD重叠患者呈现不同于单纯哮喘和COPD的气道重塑特征。上述气道炎症及重塑特征的差异可能影响菌群相关代谢物在肺部的作用。

2.3 局部与系统代谢表型

哮喘不同炎症表型的诱导痰代谢组学发现，甘油磷脂、烟酸和烟酰胺、组氨酸等代谢通路存在差异^［45］。COPD血浆靶向代谢组学则观察到鞘脂和氨基酸代谢异常，部分代谢物与一秒用力呼气量（FEV1）降低或肺气肿相关^［46］。值得注意的是，诱导痰代谢组学与脂质组学联合分析发现COPD与哮喘在甘油磷脂、氨基酸及能量代谢等方面存在差异^［43］。血清代谢组学研究发现，哮喘患者具有不同于COPD患者及健康人群的血清代谢特征^［44］。COPD与哮喘在气道局部和系统循环层面存在不同的代谢特征，但相关差异代谢物并非均来源于肠道菌群。肠道菌群相关代谢物在2种疾病中的变化仍需结合炎症分型及多部位配对样本开展靶向研究。

3 中医药对肠道菌群相关代谢物的干预

现有中医药研究主要涉及SCFA、菌群相关色氨酸代谢、胆汁酸、LPS等微生物来源信号，以及其他氨基酸和整体代谢谱，并同时观察肠道菌群、受体表达、免疫指标及肺部表型。

3.1 SCFA相关干预

COPD相关研究主要涉及SCFA水平变化及其与肠道菌群、受体信号和肺部炎症之间的关系。五味沙棘散干预后，COPD大鼠部分SCFA水平恢复，并伴肠屏障、肺部炎症和肺功能相关指标改善^［47］。补肺健脾方干预后，COPD大鼠粪便SCFA及结肠G蛋白偶联受体43（GPR43）/NOD样受体蛋白3（NLRP3）相关指标发生变化，同时伴肺部炎症和黏膜免疫指标改善^［48］。部分研究进一步通过菌群移植观察肠道菌群与肺部炎症的关系。针对AECOPD小鼠的研究发现，清源化痰颗粒中、高剂量干预后粪便丙酸和丁酸水平升高，丁酸与多类差异菌群相关，且清源化痰颗粒干预组的粪便菌群移植可减轻肺组织炎症，并伴随高迁移率族蛋白1（HMGB1）、晚期糖基化终末产物受体（RAGE）表达下降^［49］。另有体内外研究发现，益气化痰祛瘀方介导鼠李糖乳杆菌干预可调节COPD大鼠肠道乙酸和丙酸水平、SCFA/GPR43/β-arrestin2信号及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）相关指标；且体外实验显示GPR43抑制剂和激动剂干预可分别削弱和增强相关通路及炎症因子的调节作用^［50］。

哮喘相关研究涉及中药成分、有效组分及提取物、复方和艾灸等多种干预方式。在中药成分及提取物研究中，PM_2.5联合卵清蛋白诱导的哮喘样小鼠经麻黄多糖干预后，乙酸、丙酸、丁酸等多种SCFA水平升高，并伴肠道菌群组成变化、支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）炎性细胞及血清炎症因子水平下降^［51］。冷刺激激素抵抗性哮喘小鼠采用山参80%乙醇提取物联合地塞米松干预可改善肺功能并减轻中性粒细胞性炎症，其中高剂量联合干预可调节肠道菌群，并升高粪便乙酸、丙酸和丁酸水平^［52］。进一步研究发现，黄芩素干预过敏性哮喘小鼠，可增加产丙酸相关菌群及粪便丙酸水平，并伴随结肠GPR41表达升高、2型固有淋巴细胞（ILC2）活化受抑及肺、肠上皮屏障损伤减轻；菌群移植结果提示其作用具有菌群依赖性^［53］。

复方研究除观察SCFA变化外，还涉及相关受体及免疫细胞调节。异功散早期干预可能影响哮喘幼鼠肠道菌群的SCFA代谢，并上调肺组织GPR43表达，但二者未见显著相关^［54］。麻杏石甘汤干预哮喘小鼠则伴随肠道SCFA升高、组蛋白去乙酰化酶9（HDAC9）表达下降和Treg分化增强^［55］。固本防哮饮可增加哮喘缓解期小鼠SCFA产生相关菌群的丰度，并升高粪便乙酸、丙酸及血清总SCFA水平；共饲养、抗菌药物处理及乙酸补充实验进一步发现其肺部改善与菌群-乙酸-Treg轴相关^［56］。

外治研究同样涉及SCFA及炎症指标变化。艾灸“肺肠同治”可升高哮喘大鼠的粪便乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸和戊酸水平，并伴BALF炎性细胞及肺组织多种炎性因子表达下降^［57］。肺俞、天枢联合艾灸可提高哮喘大鼠骨髓和血液SCFA水平，并伴气道炎症细胞浸润及相关炎性因子表达下降^［58］。上述研究提示中医药干预可伴随SCFA水平及相关受体、免疫和屏障指标变化，但不同研究中SCFA种类及相关受体指标的变化方向并不完全一致。

3.2 色氨酸代谢相关干预

现有色氨酸代谢相关中医药研究主要见于哮喘动物模型。针对过敏性哮喘小鼠的研究发现，麻杏石甘汤可调节色氨酸代谢，使色胺水平恢复，并伴犬尿氨酸、吲哚和5-羟色胺相关分支通路变化，同时肺和肠道ILC2数量及肺部炎症下降；抗菌药物预处理后可削弱其抗炎及ILC2调节作用，提示肠道菌群变化可能参与麻杏石甘汤对色氨酸代谢及ILC2相关反应的调节^［59］。目前，相关中医药研究较少，且主要集中于动物实验。

3.3 胆汁酸代谢相关干预

COPD相关研究目前主要涉及中药多糖对肠道菌群、胆汁酸谱及肠屏障的调节。黄精中性多糖可调节COPD小鼠的结肠菌群及胆汁酸谱，使多种异常胆汁酸趋于恢复，并改善结肠屏障和炎症相关指标^［60］。哮喘相关研究进一步涉及胆汁酸生成、转化及受体信号。黄芩及其核心入血成分野黄芩苷可增加哮喘大鼠的双歧杆菌丰度并促进胆酸生成，同时调节胆汁酸转化、生物合成及转运相关通路，并伴呼吸道阻力和肺部炎症下降^［61］。在此基础上，干姜-五味子药对相关研究进一步揭示了胆汁酸组分及相关受体变化，该药干预后哮喘大鼠的结肠组织FXR表达升高，粪便胆汁酸谱发生改变，其中脱氧胆酸升高，别胆酸、甘氨石胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和甘氨熊去氧胆酸降低，并伴肺部炎症及组织损伤减轻^［62］。上述研究提示中医药干预可伴随肠道菌群、胆汁酸生成与转化及相关受体表达变化。

3.4 LPS相关干预

COPD相关研究主要观察中成药、复方及外治干预后血清LPS、肠屏障及TLR4/核因子κB（NF-κB）相关指标的变化。一项纳入60例COPD患者的临床研究发现，在常规治疗基础上加用玉屏风散8周后，血清LPS、二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）和D-乳酸水平下降，并伴肺功能改善及肠道菌群失调率降低^［63］。动物研究进一步涉及肠道菌群、屏障功能与LPS相关炎症信号。蛤蚧定喘胶囊可调节COPD小鼠的肠道菌群并改善肠屏障相关指标，降低血清LPS水平，同时减轻肺组织炎症并抑制TLR4/NF-κB相关信号^［64］。除药物干预外，电针也可调节COPD大鼠的肺和肠道微生物群组成，降低血清LPS及多种炎症因子水平，并伴肺组织上皮-间质转化相关标志物变化^［65］。

哮喘相关研究目前主要见于中药活性成分。迷迭香酸可抑制过敏性哮喘小鼠细菌来源LPS的生成和易位，并减轻TLR4/NF-κB介导的肺部炎症和氧化应激^［66］。上述研究提示COPD相关研究已涉及动物实验和小样本临床观察，哮喘相关研究则主要集中于基础实验。

3.5 其他代谢相关干预

除上述代谢物外，COPD相关中医药的研究还涉及氨基酸、脂质及整体代谢谱变化。在单药相关研究中，蛹虫草干预后乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸水平升高，并伴肠道菌群及氨基酸代谢变化、肺功能改善和肺部炎症减轻^［67］。药对研究进一步结合多组织代谢组及细胞实验评价氨基酸变化，瓜蒌皮-瓜蒌根药对可调节肠道菌群，并使血清和肺组织多种异常氨基酸水平趋于恢复，且细胞实验进一步发现药对及其部分成分可调节多种氨基酸水平^［68］。复方研究则由特定代谢物进一步扩展至多通路及整体代谢谱。宣白承气汤可调节肺、肠菌群及多部位代谢特征，差异代谢物主要涉及亚油酸、花生四烯酸、初级胆汁酸、色氨酸以及精氨酸和脯氨酸等代谢通路，并伴肺功能及炎症相关指标改善^［69］。芪藿益肺方干预COPD小鼠后血清和尿液中19种差异代谢物发生变化，主要涉及酪氨酸、牛磺酸和亚牛磺酸、三羧酸循环及色氨酸代谢，同时伴肠道菌群组成变化，差异代谢物和菌群均与疗效指标相关^［70］。

目前，哮喘相关研究主要见于复方干预。升降平喘止咳丸干预哮喘大鼠后肺组织代谢特征及肠道菌群发生变化，涉及丁酸、色氨酸、苯丙氨酸和鞘脂等代谢通路，差异代谢物与多类优势菌存在相关，并伴肺和大肠组织病理损伤、肠屏障及炎症相关指标改善^［71］。

总体而言，现有中医药研究已由单一代谢物变化的观察逐步扩展至肠道菌群、代谢组、相关受体及免疫炎症指标的综合分析，部分研究还采用菌群移植、抗菌药物处理、代谢物补充及受体药理学干预观察相关作用。中医药对COPD与哮喘肠道菌群相关代谢及微生物信号的干预信息见表2。

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  表格2 部分中医药对COPD与哮喘肠道菌群相关代谢及微生物信号的干预

  Table2.Partial traditional Chinese medicine interventions targeting gut microbiota-related metabolism and microbe-derived signals in COPD and asthma

  注：AECOPD. 慢性阻塞性肺疾病急性加重；SCFA. 短链脂肪酸；GPR. G蛋白偶联受体；NLRP3. NOD样受体蛋白3；HMGB1. 高迁移率族蛋白1；RAGE. 晚期糖基化终末产物受体；NETs. 中性粒细胞胞外诱捕网；ILC2. 2型固有淋巴细胞；HDAC9.组蛋白去乙酰化酶9；Treg. 调节性T细胞；FXR. 法尼醇X受体；LPS. 脂多糖；TLR4. Toll样受体4；NF-κB. 核因子κB；DAO. 二胺氧化酶；LGG. 鼠李糖乳杆菌。

  

4 结语与展望

现有研究发现，SCFA及部分菌群相关吲哚衍生物与黏膜屏障、免疫调节和肺部炎症相关，胆汁酸和TMAO相关研究相对较少，LPS研究主要涉及炎症信号及气道炎症。COPD与哮喘在免疫炎症表型、组织损伤及代谢状态等方面存在差异。中医药干预已涉及SCFA、色氨酸代谢、胆汁酸、LPS及其他代谢通路，部分研究同时观察肠道菌群、相关代谢物、免疫指标及肺部表型。

目前，不同研究在受试对象特征、样本部位及检测方法等方面存在差异，比较COPD与哮喘关键菌群相关代谢物的研究仍较少。部分血液和气道代谢物来源并不局限于肠道菌群，特定代谢物由肠道生成、进入循环并作用于肺部的过程尚需进一步明确。中医药相关研究仍以动物实验为主，关于SCFA的研究相对较多，色氨酸代谢和胆汁酸的研究较少，TMAO相关研究尚缺乏，中成药直接检测相关代谢物或微生物来源信号的临床研究也较少。

后续研究可规范采样和检测流程，根据吸烟史、炎症表型、疾病严重程度及共病情况进行分层，开展粪便、血液和气道样本的配对纵向研究，并结合靶向代谢组学、菌群功能及宿主受体检测。中医药研究可结合菌群移植、代谢物补充和受体干预等方法，加强中成药临床研究及目标代谢物的直接检测。

伦理声明：不适用

作者贡献：文献查阅：曾观蓉、潘昌贵、黄清玉；论文撰写：曾观蓉；论文修订：潘昌贵、黄清玉；基金支持：黄清玉

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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