结直肠癌（CRC）是全球高发且死亡率较高的消化道恶性肿瘤，其发生发展由遗传改变与表观遗传重编程共同驱动。核受体结合 SET 结构域蛋白 2（NSD2）是一类以催化组蛋白 H3K36 二甲基化（H3K36me2）为核心功能的甲基转移酶，在多种肿瘤中呈异常高表达。现有证据表明，NSD2 在 CRC 中主要通过“表观遗传写入—染色质重塑—转录程序重排”的促癌链条发挥作用；此外，NSD2 还可通过甲基化非组蛋白底物放大关键信号（如转移相关信号、DNA 损伤修复与应激适应通路），并驱动代谢重编程，从而促进肿瘤侵袭转移、治疗耐受及肿瘤微环境改变。临床上，NSD2 具有作为 CRC 预后/治疗反应生物标志物及表观遗传治疗靶点的潜力。本文围绕 NSD2 H3K36me2 轴，综述NSD2在 CRC 中的表观遗传调控机制、与代谢/微环境/治疗敏感性的关联及靶向抑制与降解策略研究进展，并提出未来转化研究的重点方向。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的一类消化道恶性肿瘤，发病率居世界第3位，死亡率居第2位[1]。全球癌症统计数据显示，2022年全球新发 CRC 患者约192万人，死亡患者约93万人，预计到2040年新发患者将增至320万人，死亡患者高达160万人[2]。随着CRC筛查技术以及治疗手段的进步，其早期诊断率逐年上升，但晚期CRC患者的5年生存率依然低于15%，给临床带来了巨大的治疗负担及困难 [3]。因此，深入研究CRC发生的分子生物学机制并探索新的生物标志物及治疗靶标对提高CRC患者预后有重要的临床价值。

表观遗传学是指在不改变 DNA 序列情况下通过化学修饰对基因表达产生影响的一种可遗传的变化。其中，DNA甲基化及组蛋白修饰是最为重要的两类表观遗传调节机制，并在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用[4]。组蛋白修饰主要发生在组蛋白 N-末端氨基酸残基上，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰形式。其中组蛋白赖氨酸甲基化动态可逆，其由组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferases，HMTs）催化添加甲基基团，由组蛋白去甲基化酶（histone demethylases，HDMs）去除[5]，其精密调节一旦被破坏会造成基因转录失调，诱发癌变。

核受体结合SET结构域蛋白（nuclear receptor-binding SET domain proteins，NSDs）家族是一类重要的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，包含 NSD1、NSD2 和 NSD3 3个成员，均具有高度保守的催化性 SET 结构域[6]。NSD2又称为WHSC1或 MMSET，最早在 Wolf-Hirschhorn 综合征患者中鉴定出染色体缺失区域[7]。NSD2 主要催化组蛋白 H3 第36位赖氨酸的单甲基化和二甲基化修饰，主要产生H3K36me2；而 H3K36 的甲基化修饰通常发生在基因转录被激活的情况下，并通过招募不同类型的效应蛋白参与转录延伸、DNA 修复以及 RNA 剪接等多个生物学过程[8]。现有研究显示，NSD2在前列腺癌、肺癌、胰腺癌等多种实体瘤中高表达，与患者不良预后相关[9-10]。NSD2 在 CRC 组织中高表达，其表达水平与肿瘤临床分期、淋巴结转移以及患者的生存期密切相关[11]。鉴于 NSD2 在CRC中出现异常表达并参与调节肿瘤生物行为的重要作用，进一步研究 NSD2 的表观遗传学调控机理对CRC的诊断及靶向治疗具有重要意义。

1 NSD2在CRC中的作用

1.1 NSD2的结构与功能

NSD2 蛋白由约1 400个氨基酸残基构成，包括 SET、PHD、PWWP、HMG 结构域[12]。其中 SET 结构域为 NSD2 甲基转移酶活性中心，可将 S-腺苷-L-甲硫氨酸上的甲基转移到组蛋白 H3K36 上。值得注意的是，SET 结构域自身的抑制环是 NSD2 底物特异性及酶活性所必需的，且该区域突变会导致 NSD2 活性异常增强[13]；而 PWWP 具有识别甲基化组蛋白的能力，可以介导 NSD2 和染色质相结合，在基因组上进行定位并发挥作用；PHD 结构域则参与蛋白 - 蛋白相互作用，并帮助 NSD2 招募其他转录调节因子形成功能复合体。

H3K36 甲基化作为重要的转录活化表观遗传标志，在真核细胞中主要定位于基因体区域和启动子下游，其通过多种机制促进基因的转录活化。H3K36me2 可招募 DNA 甲基转移酶 DNMT3A 至基因间区，维持基因间区的 DNA 甲基化，预防非正常转录发生[14]。其次，H3K36me2 还可对抗多梳抑制复合物 2（PRC2）催化形成的 H3K27me3 沉积，后者是基因沉默的重要标记，二者之间相互作用达到平衡可保证正常的基因表达程序[15]。NSD2过表达后，全基因组中 H3K36me2 沉积明显增加，而H3K27me3 的相应减少使原本处于静默状态的癌基因转录活化。

1.2 NSD2在CRC增殖与凋亡中的作用

既往研究显示 NSD2 在结肠癌及直肠癌组织中 mRNA 和蛋白表达水平均显著升高，在 HCT-116 细胞株、HT-29 细胞株等多种CRC细胞系中表达量亦显著高于正常结肠上皮细胞[11]。从功能上来看，在利用 shRNA 沉默 NSD2 或 CRISPR/Cas9 敲降 NSD2 后，CRC细胞的生长被抑制，其细胞活力、EdU 标记指数及克隆形成率均明显降低；而当 NSD2 过表达时，则促进肿瘤细胞生长。

NSD2通过发挥其 H3K36 甲基转移酶活性，上调多种癌症相关基因（如Cyclin D1、EGFR、SOX2、Bcl-2、TYK2、MET）的表达从而促进肿瘤的发展[10]，上述下游靶基因共同构成促进肿瘤细胞增殖的信号途径。另外，NSD2 还可通过激活 AKT 促进细胞生长及增殖。p-AKT 在 NSD2 高表达的 CRC 细胞中明显增高，敲除 NSD2 后，AKT 磷酸化水平降低，CRC细胞生长受阻且凋亡增多[11]。

NSD2 的催化活性对 NSD2 促癌作用至关重要。有研究制备了催化失活突变体 NSD2-Y1179A 来阻断 SET 结构域的甲基转移酶活性，发现催化失活突变体的NSD2 CRC细胞具有类似于 NSD2 敲减的表型，包括 H3K36me2 水平下降、下游癌基因表达减少、AKT 磷酸化程度降低及细胞生长受到抑制[11]。上述结果说明 NSD2 的酶活性对其致癌作用至关重要，设计NSD2 催化结构域小分子抑制剂对CRC具有一定治疗潜力。

1.3 NSD2在CRC侵袭与转移中的作用

肿瘤转移是引起CRC患者死亡的主要原因。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是肿瘤细胞获得侵袭和迁移能力最重要的生物学基础之一[16]。在 EMT发生过程中，SNAIL、SLUG、TWIST 和 ZEB 家族是重要的转录因子，能通过下调 E-钙黏蛋白表达、上调 N-钙黏蛋白及波形蛋白表达，诱导细胞由上皮向间质表型转化[17]。

研究显示，敲除 NSD2 可明显降低CRC细胞迁移及侵袭能力[18]。NSD2 能直接激活前列腺癌细胞 EMT转录因子 TWIST1 表达，诱导肿瘤细胞侵袭性表型[19]。类似的作用机制也可能存在于CRC中，NSD2通过介导 H3K36me2 在 EMT 相关基因启动子区域富集、驱动表观遗传重编程来促进EMT，NSD2 还可通过甲基化非组蛋白底物来调节肿瘤转移。研究表明，NSD2 可对 STAT3 蛋白K163点位进行甲基化修饰，并激活 STAT3，使其下游靶基因表达增加，从而提高结肠癌细胞的侵袭力[20]。

综合现有细胞与动物模型以及有限临床样本证据表明，NSD2 在 CRC 中总体呈促肿瘤效应，能同时增强肿瘤细胞增殖与侵袭转移能力。尽管不同研究报道的下游靶基因存在差异，但其共同指向 NSD2 通过提高 H3K36me2 水平引发转录程序重排，从而上调细胞周期进展、抗凋亡及 EMT/干性相关特征，最终导致肿瘤恶性表型增强。值得注意的是，侵袭转移难以完全归因于EMT 转录因子上调，越来越多证据提示 NSD2 还可能通过非组蛋白甲基化直接激活迁移/细胞骨架相关信号轴（如 Rac1 通路），为解析肿瘤转移的器官选择性提供了更具因果性的线索。

2 NSD2-H3K36me2轴在CRC中的作 用

2.1 H3K36甲基化修饰的表观遗传学意义

组蛋白H3K36位点可发生单甲基化、二甲基化和三甲基化修饰，不同甲基化状态具有各异的功能和基因组分布特征。H3K36me1、H3K36me2主要由NSD家族蛋白催化产生，H3K36me3则主要由SETD2以H3K36me2为底物进一步甲基化修饰形成[14]。在基因组分布上，H3K36me2主要富集于基因体区域的5'端和基因间区，H3K36me3则集中分布于活跃转录基因的基因体区域[21]，差异化的分布提示两种修饰状态在基因调控中可能发挥不同的功能。

H3K36me2的效应主要依赖于其修饰位点上的读取因子。DNMT3A是重要的H3K36me2应答分子，其PWWP结构域可特异性识别和结合H3K36me2。DNMT3A被招募至H3K36me2富集区域后，可催化邻近DNA发生甲基化修饰，维持基因间隔区高度甲基化，防止增强子和启动子区域异常激活[14]。当NSD2过表达导致H3K36me2水平异常升高后，正常的表观遗传调控模式被打破，可能引起全基因组DNA甲基化谱的改变。例如，多发性骨髓瘤研究发现，携带t（4；14）易位的NSD2高表达肿瘤细胞呈现全基因组DNA高甲基化，这一变化与肿瘤特异性基因表达程序相关[22]。在CRC中，H3K36me2的异常沉积及其下游调控同样备受关注。研究表明，CRC组织中NSD2表达上调伴随H3K36me2水平升高，且其靶基因（如ADAM9、EGFR等）启动子区H3K36me2富集程度与基因活化状态正相关[13]。此外，H3K36me2介导的DNA甲基化异常也可能参与CRC的发生发展，但相关研究尚不充分，有待进一步探索。

2.2 NSD2-H3K36me2轴调控肿瘤相关基因表达

NSD2催化产生的H3K36me2修饰富集于靶基因启动子及基因体，通过建立转录许可性染色质环境，在CRC中实现对多种肿瘤相关基因的调控。ChIP实验发现，在CRC细胞中敲减NSD2后，ADAM9、EGFR、SOX2和Bcl-2等癌基因启动子区H3K36me2水平显著下调，伴随相应基因mRNA和蛋白表达下调[11]，表明NSD2通过表观遗传方式，直接调控CRC相关癌基因的转录水平。

H3K36me2与H3K27me3之间存在相互拮抗作用，二者的表观遗传串扰对维持基因表达动态平衡至关重要。PRC2复合物催化的H3K27me3是基因沉默的重要标志，对应转录抑制状态。研究表明，NSD2介导的H3K36me2可阻止PRC2在相应染色质上的结合及催化作用，从而抑制H3K27me3沉积[15]。在CRC中，NSD2高表达可导致肿瘤细胞内H3K36me2全局性沉积增加，进而拮抗H3K27me3修饰，解除多梳蛋白复合物对发育调控基因及癌基因的转录抑制[23]，这种由NSD2驱动的表观遗传失衡可能是其在CRC中发挥促癌作用的核心机制之一。

2.3 NSD2-H3K36me2轴与肿瘤微环境

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）在CRC发生发展及转移过程中起重要作用，TME中存在肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞等多种细胞类型，可与肿瘤细胞进行复杂的交互应答反应[24]。表观遗传调控分子可通过调节肿瘤细胞分泌表型以及免疫原性，改变TME表型。有研究发现 NSD2 可通过 NF-κB 信号途径调控趋化因子及细胞因子表达，影响TME中免疫细胞的浸润及功能；NSD2 介导的表观遗传学变化还可通过调控血管生成因子的表达而影响肿瘤血供及转移潜能[25]。NSD2 对 CRC 的影响具有“染色质层级”的系统性特征，通过 H3K36me2 沉积与分布重塑改变染色质可及性，并与 DNA 甲基化、PRC2/H3K27me3 等形成表观遗传串扰，最终导致广泛的转录程序重排。但当前CRC 研究缺少以多组学因果链条为核心的证据，尚未将CUT&Tag/ChIP seq、ATAC seq、转录组与表型变化结果进行整合，导致NSD2直接靶基因群与关键增强子/超增强子位点尚未被清晰界定。

3 NSD2在CRC代谢重编程中的作用

3.1 肿瘤代谢重编程概述

代谢重编程是肿瘤细胞的一大特点，在有氧条件下仍主要利用糖酵解进行供能，即 Warburg 效应[26]。除糖代谢紊乱外，肿瘤细胞还存在脂类代谢、氨基酸代谢及核苷酸代谢变化，为细胞分裂提供了足够的能量及合成物质，上述代谢表型的转化在癌基因激活和抑癌基因失活的精确调控下发生。此外，表观遗传学修饰也是基因表达的一种重要调节方式，并在肿瘤代谢重编程过程中起到重要作用[4]。

CRC中代谢重编程与肿瘤恶性进展有关，脂肪酸代谢被异常活化可为肿瘤细胞提供细胞膜合成的原料和信号分子，并且脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）所产生的 ATP 支持肿瘤细胞在营养匮乏情况下的存活[27]。有研究表明，阻断CRC细胞中参与脂质合成和氧化的关键酶可抑制肿瘤细胞增殖和迁移。另外，代谢重编程也参与了治疗耐药，肿瘤细胞根据治疗压力改变其代谢策略以抵抗放化疗等治疗手段[28]。

3.2 NSD2调控脂肪酸代谢

有研究发现，NSD2 除可催化组蛋白 H3K36 甲基化外还可甲基化非组蛋白底物 AROS。AROS 是去乙酰化酶 SIRT1 的正调控因子，二者相互结合形成复合体，调节细胞代谢。NSD2 催化 AROS K27点位的甲基化修饰，增强其与 SIRT1 的相互作用并促进 SIRT1 活化[29]。激活的 SIRT1通过去乙酰化多种代谢途径调控蛋白，进一步上调FAO的酶活力。

此外，也有研究表明 NSD2-AROS-SIRT1 轴可以调控脂肪酸代谢过程。当 AROS 的 K27 位点突变为精氨酸（K27R）后，NSD2 无法对该位点进行甲基化修饰，导致 AROS 与 SIRT1结合受阻，致使SIRT1活性下调，最终抑制肿瘤细胞内FAO过程[30]。综上，NSD2 在经典表观遗传调控功能之外，还可通过 AROS 甲基化直接调控肿瘤代谢，为CRC治疗提供了靶向 NSD2-AROS-SIRT1-FAO 轴的新思路。

3.3 NSD2与放疗敏感性

放射治疗是局部晚期直肠癌综合治疗的关键手段。其抗肿瘤效应主要通过诱导DNA损伤实现，但部分肿瘤细胞可通过激活DNA修复通路或重塑代谢模式来耐受放射损伤，从而产生抵抗[31]。现有研究表明，NSD2表达水平与肿瘤细胞放射敏感性呈负相关，其高表达是导致放疗抵抗的重要因素之一[29]。

NSD2 可能通过多种机制影响肿瘤细胞的放疗敏感性。在DNA损伤应答层面，NSD2 介导的 PTEN 甲基化可增强其与 DNA 修复复合体的结合能力，进而加速 DNA 损伤修复，赋予肿瘤细胞放疗抵抗表型[32]；从代谢角度考虑，NSD2 介导的FAO激活为肿瘤细胞提供了额外能量来源及抗自由基防御系统。FAO过程中产生的还原型辅酶（NADH和FADH2）可维持细胞氧化还原平衡，减轻放疗诱导的活性氧损伤[29]。有研究表明，NSD2 抑制可增加肿瘤细胞对放疗的敏感性，NSD2 抑制剂与放疗相结合可能会发挥协同作用来治疗癌症[30]，这为进一步改善CRC的放疗效果提供了新思路。

4 靶向NSD2的治疗进展

4.1 NSD2抑制剂的研发

鉴于 NSD2 在多种肿瘤中的促癌作用，靶向 NSD2 的小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点。依据作用靶点，NSD2抑制剂可分为靶向 SET 催化结构域和靶向 PWWP 结构域两类 [33]。SET 结构域抑制剂可通过占据催化活性位点，阻断NSD2 甲基转移酶活性，从而降低肿瘤细胞中H3K36me2 水平。PWWP1 结构域抑制剂通过阻止 NSD2 和 H3K36me2相互作用来影响 NSD2 在染色质上的定位，但并不影响 NSD2 整体的酶活性。

已有多种SET结构域抑制剂被证实能抑制 NSD2 活性，而KTX-1001是目前唯一进入I 期临床试验的选择性 NSD2 催化抑制剂（NCT05651932）[34]。该临床研究前期发现， KTX-1001能明显下调多发性骨髓瘤细胞中H3K36me2表达水平，上调 H3K27me3 修饰并逆转 NSD2 过表达造成的表观遗传异常，显著抑制肿瘤细胞的生长；在 KRAS 驱动的胰腺癌和肺癌模型中，NSD2 抑制剂同样表现出良好的抗肿瘤作用[12]。在CRC领域，NSD2抑制剂的研发尚处于临床前阶段，但已展现出潜在应用价值。

4.2 NSD2蛋白降解剂的研发

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术是一种针对 NSD2 的新策略。不同于传统的抑制剂，PROTAC 通过诱导泛素 - 蛋白酶体途径降解靶蛋白，可同时消除 NSD2 酶活性以及非酶学功能[35]。NSD2 降解剂 MS159可通过 cereblon E3 泛素连接酶依赖方式诱导 NSD2 蛋白降解[36]。PROTAC可有效降低急性淋巴细胞白血病细胞中 NSD2 的蛋白水平以及 H3K36me2 修饰，并抑制肿瘤细胞生 长。

近年来，靶向蛋白降解技术在NSD2抑制剂研发中展现出独特优势。LLC0424作为高活性、高选择性的NSD2降解剂，可通过cereblon E3连接酶招募蛋白酶体，诱导NSD2蛋白降解，有效清除H3K36me2修饰并抑制NSD2突变白血病细胞增殖[37]。此外，UNC8153作为N端降解子类降解剂，同样可高效降解NSD2的两个主要异构体[38]。上述进展为突破传统NSD2抑制剂的局限性开辟了新途径。

在CRC领域，NSD2蛋白降解剂的研究尚处于起步阶段，但具有广阔的应用前景。NSD2在CRC中高表达且通过催化依赖和非催化依赖双重机制促进肿瘤恶性进展，PROTAC技术因其能完全清除NSD2蛋白，较传统小分子抑制剂更具优势。研究表明，CRC细胞中NSD2除通过甲基转移酶活性调控基因表达外，还可作为支架蛋白参与信号通路激活[20]。这类非酶学功能无法被催化抑制剂阻断，却可通过蛋白降解剂有效消除。因此，开发靶向NSD2的PROTAC降解剂有望为CRC治疗提供全新策略，未来应在CRC细胞系及动物模型中系统评估MS159、LLC0424等降解剂的抗肿瘤效果及其安全性。

4.3 NSD2靶向治疗的挑战与前景

尽管NSD2靶向药物研发取得重要进展，但其临床应用仍面临诸多挑战。首先，由于NSD家族蛋白的SET结构域高度同源，如何在高效抑制NSD2的同时避免影响NSD1和NSD3，成为药物设计中亟待解决的关键问题[39]。非特异性抑制可能导致潜在的毒性反应，限制了药物的治疗窗口。其次，组蛋白甲基化修饰的动力学调控较为缓慢，需要多代细胞分裂才能有明显的表型变化，这对药物的作用时间和给药方案提出了更高要求。

NSD2 抑制剂和其他疗法联用也是提升临床疗效的有效手段之一。研究显示，表观遗传学药物可与化疗、靶向治疗或免疫治疗协同发挥抗肿瘤作用[40]。而在CRC中，DNA 甲基转移酶抑制剂与 EZH2 抑制剂的联合使用已被证实能增加抗癌效应[41]。鉴于 NSD2 和 EZH2 的功能拮抗作用，联合抑制 NSD2 和调节 H3K27me3 可能是更加全面的表观遗传重编程，而NSD2 抑制剂与放疗联用可增加放疗敏感性，NSD2 抑制剂与抗 EGFR 单克隆抗体联用可能克服靶向治疗抵抗，但上述联合应用的有效与安全性仍需进一步临床研究证实。

5 结语

CRC的发生发展是一种包含多种遗传以及表观遗传改变的过程。NSD2 是重要的HMTs，其通过催化 H3K36me2 调控基因表达，在CRC的增殖、凋亡抵抗、侵袭转移以及代谢重编程过程中发挥作用。NSD2在CRC组织中的表达水平显著高于配对正常肠黏膜组织，且其高表达与CRC患者临床分期及淋巴结转移呈正相关。生存分析显示，NSD2高表达的CRC患者总生存期和无病生存期均显著缩短。目前 NSD2 在CRC中的研究仍存挑战。在基础研究方面，NSD2 调控的靶基因网络尚未完全阐明，进一步应用 ChIP-seq、RNA-seq 等高通量技术系统绘制NSD2 的基因组结合图谱及转录调控网络，有利于深入揭示其致癌机制。NSD2 其他表观遗传调节剂之间的作用仍需进一步研究，并阐明表观遗传修饰之间的串扰对制定联合治疗方案的重要性。临床转化方面，NSD2 抑制剂在CRC治疗中的有效性尚待证实，当前 NSD2 抑制剂相关临床试验集中于多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤上，但鉴于NSD2 在CRC中的异常表达及功能作用，可考虑扩大其适应证范围以覆盖CRC实体肿瘤患者。需制定CRC患者 NSD2 表达筛选条件，明确NSD2 靶向治疗的获益人群；另外，建立灵敏、可靠的 NSD2 检测手段以指导治疗应答监测及耐药预测是 NSD2 实现精准治疗不可或缺的一环。随着对 NSD2 生物学功能的深入研究以及相关靶向药物的研发进展，NSD2有望成为CRC诊断治疗的关键性分子靶标。

伦理声明：不适用

作者贡献：文献查阅与论文撰写：任鹏；文章修改、审阅和经费支持：刘彩霞

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