铁死亡作为一种由铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡方式，通过调节铁代谢、脂质过氧化和抗氧化防御系统，可有效诱导肿瘤细胞死亡并抑制肿瘤增殖与转移。研究表明，头颈部肿瘤（HNC）细胞可通过上调SLC7A11表达逃避铁死亡。基于此，研究者开发出多种铁死亡诱导剂，并探索其在HNC治疗中的应用潜力，发现其与化疗药物或免疫检查点抑制剂联用可显著增强抗肿瘤效果。然而，铁死亡在不同HNC亚型中的特异性调控机制及临床应用仍需进一步研究。本文综述铁死亡在HNC中的分子机制、调控网络及临床应用的最新研究进展，以期为未来研究提供参考，推动其临床转化。

头颈部肿瘤（head and neck cancer，HNC）是全球第七大常见恶性肿瘤，其发病率与死亡率逐年上升，HNC患者5年生存率仅为40%~60%[1]。手术、放化疗等传统疗法在早期治疗中取得一定成效，但局部复发、转移及耐药性等问题仍是临床治疗的瓶颈[2]。免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）可改善部分HNC患者的生存预后，但总体响应率不足20%，且肿瘤微环境的免疫抑制特性严重限制其疗效[3]。在此背景下，靶向铁死亡等新型细胞死亡模式，可能成为突破HNC治疗困境的重要研究方向。

铁死亡是一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，其分子机制与肿瘤治疗潜力迅速成为研究焦点[4]。与凋亡不同，铁死亡核心特征在于谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性丧失导致的脂质过氧化物堆积，该过程受铁代谢、抗氧化系统及脂质合成通路的精密调控[5]。铁死亡在代谢活跃的肿瘤细胞中更易被诱导，这一特性为靶向HNC代谢异质性提供了新策略[6]。研究显示，HNC细胞常表现出铁摄取蛋白的高表达和铁储存蛋白的下调，导致细胞内游离铁（Fe²⁺）水平升高，进而通过芬顿反应加剧脂质过氧化[7]。此外，肿瘤微环境中的缺氧条件可通过激活缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）信号通路抑制GPX4表达，增强HNC细胞对铁死亡的敏感性[8]。CD8⁺ T细胞可通过分泌干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）抑制肿瘤细胞的胱氨酸摄取，进而协同铁死亡诱导剂增强抗肿瘤免疫应答，上述研究为联合免疫治疗提供了新思路[9]。然而，铁死亡与HNC免疫微环境的交互作用尚未完全明确。本文系统综述铁死亡在HNC中的调控机制及其临床应用前景，旨在为开发基于铁死亡的新型联合疗法提供理论依据，并探讨其向精准医学转化的潜在路径。

1 铁死亡的分子机制

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，其核心机制涉及铁代谢失衡、脂质过氧化累积及抗氧化系统失衡，见图1。铁超载是铁死亡的关键触发因素，肿瘤细胞通过高表达转铁蛋白受体（transferrin receptor，TFR）增加铁摄取，同时抑制铁转运蛋白（ferroportin，FPN）和储存蛋白，导致Fe²⁺蓄积[10]。Fe²⁺通过芬顿反应催化脂质过氧化物生成，破坏细胞膜完整性 [11]。脂质过氧化过程依赖于长链脂酰辅酶A合成酶4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）将多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFAs）整合到膜磷脂中，形成脂氧合酶的氧化底物[12]。在抗氧化系统方面，谷胱甘肽（glutathione，GSH）-GPX4轴通过System Xc-（SLC7A11/SLC3A2）介导的胱氨酸摄取维持氧化还原稳态，而GPX4失活或SLC7A11抑制将导致GSH耗竭和脂质过氧化物堆积[13-14]。此外，铁死亡抑制蛋白1通过辅酶Q10非依赖途径补偿GPX4功能缺失，形成多重防御网络[15]。

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  图1 铁死亡机制

  Figure1.Mechanism of ferroptosis

  注：图片由PowerPoint软件绘制；GSH.谷胱甘肽；GS-SG.氧化型谷胱甘肽；GPX4.谷胱甘肽过氧化物酶4；ROS.活性氧；PUFA.多不饱和脂肪酸；NCOA4.核受体共激活因子4；IREB2/IRP2.铁反应元件结合蛋白2；TFR.转铁蛋白受体；FPN.铁转运蛋白；DMT1.二价金属转运蛋白1；STEAP3.前列腺六跨膜上皮抗原3。

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铁死亡的调控网络涉及关键分子与微环境的动态交互。核因子E2相关因子-2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）通过激活SLC7A11和铁蛋白重链（FTH1）增强抗氧化能力，但其过度活化可能促进HNC耐药[8]。野生型p53抑制SLC7A11并激活促氧化酶SAT1，突变型p53则通过上调脂氧合酶拮抗铁死亡[16]。缺氧微环境通过HIF-1α抑制GPX4并上调TFR，加剧铁蓄积与脂质过氧化[17]。免疫微环境中，CD8⁺ T细胞分泌的IFN-γ可下调SLC7A11[9]。而表观遗传机制如miR-27a-3p靶向抑制SLC7A11，或DNA甲基化抑制剂激活ACSL4，可进一步调控铁死亡敏感性[18-19]。多层次的分子互作机制为靶向铁死亡的治疗提供了新方向，但也需解决毒性控制、耐药演化及生物标志物筛选等挑战。

2 铁死亡在HNC中的作用

2.1 铁代谢失衡与铁死亡启动

铁代谢异常是铁死亡的核心特征之一。在HNC中，肿瘤细胞通过上调TFR增加铁摄取，同时下调FPN和铁储存蛋白（铁蛋白轻链），导致细胞内Fe²⁺过量积累[20]。Fe²⁺通过芬顿反应催化脂质过氧化物生成，直接引发细胞膜损伤 [21]。此外，铁调素在HNC微环境中高表达，通过抑制FPN功能进一步加剧细胞内铁蓄积[22]。研究发现，铁代谢相关基因异常表达与HNC的恶性进展密切相关。其中，HNC患者中TFR高表达与肿瘤转移和不良预后显著相关[20]，而铁蛋白重链缺失可通过激活NF-κB通路促进炎症反应，协同铁死亡加速肿瘤细胞死亡[23]。

2.2 脂质代谢与脂质过氧化信号通路

脂质过氧化是铁死亡的标志性事件，其发生依赖于PUFAs的合成与氧化。在HNC中，ACSL4通过催化PUFAs与辅酶A结合，生成脂酰辅酶A，进而整合到细胞膜磷脂中，形成脂质过氧化的底物[24]。脂氧合酶家族进一步氧化PUFAs，生成脂质过氧化物，导致细胞膜完整性遭到破坏[25]。值得注意的是，HNC细胞脂质代谢重编程可显著影响铁死亡敏感性。Li等[26]发现肿瘤细胞可以通过激活固醇调节元件结合蛋白，从而上调脂肪酸合成酶，最终促进脂质合成并增强对铁死亡的抵抗。相反，抑制ACSL4可显著降低脂质过氧化水平，从而保护HNC细胞免于铁死 亡[27]。

2.3 抗氧化防御系统失活

GSH-GPX4轴是抵抗铁死亡的关键抗氧化系统，GPX4通过将脂质过氧化物还原为无毒脂醇维持氧化还原稳态。在HNC中，胱氨酸/谷氨酸逆向转运体负责将胞外胱氨酸转运至胞内并转化为半胱氨酸，进而合成GSH[28]。SLC7A11表达下调或GPX4失活可直接导致GSH耗竭，引发铁死亡[29]。Yang等[30]研究表明，HNC细胞可通过多种机制逃逸GPX4依赖的铁死亡，其中，Nrf2通路激活可上调SLC7A11和FTH1表达，增强抗氧化能力。而p53突变体R175H通过抑制SLC7A11转录，增加铁死亡敏感性[31]。此外，铁死亡抑制蛋白1通过辅酶Q10依赖的抗氧化途径补偿GPX4功能缺失，可能成为HNC耐药的新机制[32]。

2.4 关键调控因子的双重作用

2.4.1 Nrf2通路

Nrf2是氧化应激反应的核心转录因子。在HNC中，KEAP1基因突变或Nrf2组成性激活可促进SLC7A11、FTH1等抗氧化基因的表达，抑制铁死亡并增强化疗耐药[33]。然而，Nrf2过度激活也可能通过抑制铁死亡削弱放疗效果，提示其作用具有环境依赖性[34]。

2.4.2 p53蛋白

野生型p53通过抑制SLC7A11表达和激活SAT1促进脂质过氧化从而促进铁死亡，而突变型p53 R273H则通过激活MAPK通路和上调脂氧合酶增强铁死亡抵抗[35]。该双重调控机制为HNC的分子分型治疗提供了理论依据。

2.4.3 Hippo-YAP通路

YAP蛋白在肿瘤中常异常激活，其通过上调ACSL4和TFR促进铁死亡，而Hippo通路核心激酶LATS1的失活可抑制YAP活性，进而保护肿瘤细胞[36]。该机制提示，Hippo-YAP通路在铁死亡调控中具有关键作用，为进一步研究HNC的治疗提供了理论基础。

2.5 肿瘤微环境与铁死亡的交互作用

HNC缺氧微环境通过激活HIF-1α抑制GPX4表达，同时上调TFR促进铁摄取，以增强铁死亡敏感性[37]。此外，肿瘤相关巨噬细胞通过分泌白细胞介素6激活STAT3通路，抑制SLC7A11表达并协同铁死亡诱导剂杀伤肿瘤细胞 [38]。同时，CD8⁺ T细胞通过分泌IFN-γ抑制肿瘤细胞胱氨酸摄取，导致GSH耗竭并放大铁死亡效应[9]。

2.6 表观遗传调控机制

表观遗传修饰在铁死亡调控中发挥重要作用。研究表明，在肿瘤细胞中miR-27a-3p可以通过靶向SLC7A11抑制胱氨酸摄取，从而促进铁死亡[18]。而DNA甲基转移酶抑制剂可通过去甲基化激活促铁死亡基因ACSL4，增强HNC细胞对铁死亡的敏感性[39]。

2.7 铁死亡在HNC不同亚型中的作 用

HNC各亚型在病因与微环境上存在差异，口腔癌、喉癌、鼻咽癌和甲状腺癌虽同属HNC，但在铁死亡易感性及调控通路上呈现亚型特异性。HPV阴性的TP53突变型口腔鳞状细胞癌激活NRF2-KEAP1轴，上调SLC7A11、FTH1及HO-1表达，形成强抗氧化屏障，从而对GPX4抑制剂产生耐药性[40-41]；相反，HPV阳性口腔鳞状细胞癌保留了野生型TP53，且具有独特的免疫微环境，因此对铁死亡诱导剂与PD-1抗体的联合治疗更为敏感[42]。而且口腔鳞癌微环境中，具核梭杆菌、卟啉单胞菌等致病菌通过溶血素捕获唾液铁源，造成局部铁过载，并分泌脂多糖和丁酸抑制GPX4/SLC7A11，直接触发上皮细胞铁死亡 [43- 44]。菌群-铁代谢-炎症轴在口腔鳞癌中调控铁死亡阈值与免疫微环境，提示未来干预需同时靶向菌株及宿主信号通路。Wu等[45]研究发现，SLC3A2通过mTOR通路在喉癌中负调控铁死亡。而RBM15通过上调GPX4和KCNQ1OT1、下调FER1L4，抑制喉癌铁死亡并逆转顺铂耐药，进而抑制体内肿瘤生长[46]。机制层面，SLC7A11促进半胱氨酸转运和GSH合成，而GPX4利用GSH减轻放疗诱导的细胞内脂质过氧化，保护细胞免受氧化损伤并抑制铁死亡，最终导致鼻咽癌细胞对放疗产生抗药性[47]。EB病毒感染通过激活p62-KEAP1-NRF2信号通路并上调SLC7A11和GPX4的表达，降低了NPC细胞对铁死亡的敏感性，使用特异性抑制剂敲除内源性GPX4或阻断GPX4可增强EB病毒感染的鼻咽癌细胞化疗敏感性[48]。铁死亡与甲状腺癌的研究日益增多，其中ALKBH5可能通过m⁶A去甲基化抑制TIAM1-Nrf2/HO-1轴，诱导铁死亡并显著抑制甲状腺癌增殖，表明ALKBH5可能是治疗和诊断甲状腺癌症的潜在靶分子[49]。Liu等[50]通过分析甲状腺癌病理特征，阐明铁死亡在其中的关键调控作用，总结了铁死亡诱导剂抑瘤证据、临床前景及潜在障碍，为甲状腺癌提供新的治疗靶点和策略。

靶向铁死亡的治疗策略在临床前模型中展现出潜力，但其转化应用仍需解决生物标志物筛选、毒性控制及耐药机制等挑战。

3 铁死亡在HNC中的临床应用

3.1 铁死亡诱导剂与放化疗协同增效

传统放化疗易受肿瘤细胞抗氧化系统抵抗，而铁死亡诱导剂可通过削弱这一防御机制增强疗效。研究表明，GPX4抑制剂RSL3与顺铂联用可显著提高HNC细胞对化疗的敏感性，其机制涉及GSH耗竭和脂质过氧化累积[8]。而放疗通过诱导活性氧生成抑制GPX4活性，联合铁死亡诱导剂Erastin可协同杀伤放疗抵抗性肿瘤细胞，临床前模型显示肿瘤体积缩小达70%[51]。一项双盲随机对照试验显示，铁螯合剂去铁胺AVA（超氧化物歧化酶模拟剂）显著降低高剂量顺铂-放疗的HNC患者肾小球滤过率，提示其可减轻顺铂相关慢性肾病[52]。放疗导致HNC细胞SLC1A5上调及谷氨酰胺干扰素调节因子1依赖性增强，靶向阻断谷氨酰胺可通过“IRF1-TFR”轴破坏铁稳态，诱导免疫原性铁死亡并增敏放疗，进一步联合CD47阻断剂，可重塑肿瘤微环境，协同增强放疗疗效[53]。但铁死亡诱导剂通过下调GPX4，驱动腺泡细胞脂质过氧化及铁死亡，导致唾液腺铁沉积并诱发口干症，局部滴注Ferrostatin-1恢复GPX4活性，可使鼠唾液分泌恢复60%[54]。同时，褪黑素可通过NRF2/HO-1/GPX4通路抑制唾液腺上皮铁死亡并阻断NF-κB炎症[55]。

3.2 铁死亡与免疫治疗协同机制

铁死亡通过释放损伤相关分子模式激活抗肿瘤免疫应答模式，与免疫检查点或靶点抑制剂具有协同效应。铁死亡诱导的肿瘤抗原释放可通过树突状细胞增强T细胞浸润，为联合疫苗治疗提供理论依据[56]。Zhai等[57]发现CAV1、FTH1和SLC3A2可能是预防铁死亡亚型FS2型患者HNC的潜在靶点，并揭示铁死亡相关mRNA疫苗对HNC的潜力。

3.3 靶向铁死亡代谢节点的精准治疗

针对肿瘤特异性代谢特征设计的靶向策略已取得进展。针对Nrf2过度激活的耐药性肿瘤，Nrf2抑制剂HERC2与铁死亡诱导剂联用可显著抑制肿瘤生长[58]。基于CRISPR筛选发现的铁死亡敏感基因DHCR7可作为生物标志物，指导个体化治疗[59]。抑制泛素结合酶E2T可阻断NF-κB信号通路，诱导HNC细胞发生铁死亡，阐明了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力[60]。上述研究为靶向铁死亡代谢治疗方向提供了基础。

4 结语

铁死亡为HNC治疗开辟了新方向，通过联合放化疗、免疫检查点抑制剂或靶向药物，铁死亡可显著增强肿瘤杀伤效果并降低耐药性。但当前研究多基于细胞系与外源刺激模型，缺乏体内验证，且铁过载风险可能引发氧化应激失控及肝肾损伤。未来需通过基因编辑动物模型、类器官共培养体系及多组学分析，系统评估干预策略的疗效-毒性平衡，不断探索铁死亡与代谢重编程、表观遗传调控的协同机制，为构建HNC综合治疗体系提供新策略。

伦理声明：不适用

作者贡献：文献查阅：李彬、徐芳；论文撰写：李彬；文章修改：马瑞霞、刘朋；文章审阅和经费支持：刘朋

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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