溶瘤病毒（OV）疗法是一种新兴的抗肿瘤治疗方法，其能够选择性地在肿瘤细胞中复制并溶解肿瘤细胞，而不损害正常细胞，同时通过释放肿瘤抗原激活肿瘤微环境中的炎症反应，刺激机体产生抗肿瘤免疫应答。近年来,尽管晚期泌尿系肿瘤的治疗取得了一定进展，但后线治疗手段仍显匮乏，且面临肿瘤易复发、易耐药等临床难题，亟需开发更为安全有效的新型治疗策略与药物。本文综述了OV疗法在泌尿系肿瘤治疗中的最新研究进展，系统梳理其应用前景、当前挑战及未来发展方向。

溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）疗法是一种利用经过基因改造或天然具有肿瘤选择性的病毒，在特异性感染并裂解肿瘤细胞的同时，激发机体抗肿瘤免疫应答的新型治疗策略。目前，共有4种OV疗法被获批用于癌症治疗，包括ECHO-7（Rigvir）于2004年在拉脱维亚获批治疗黑色素瘤； H101（安柯瑞）于2005年在中国获批用于治疗鼻咽癌；T-VEC于2015年在美国获批治疗晚期恶性黑色素瘤[1]；Delytact（G47Δ）于2021年在日本获批治疗恶性胶质瘤[2]。近年来泌尿系肿瘤虽可通过手术、放化疗等传统手段治疗，但仍面临较高的复发率、耐药性及免疫抑制微环境等挑战，亟需新型治疗策略。OV疗法凭借其直接溶瘤与免疫激活的双重机制，展现出独特潜力。本文综述多种OV疗法在泌尿系肿瘤中的研究进展，探讨基因改造策略对病毒靶向性与免疫刺激能力的提升，并分析当前在递送方式、个体化治疗及微环境调控等方面面临的挑战，以期为OV疗法的临床转化提供参考。

1 溶瘤病毒疗法的抗肿瘤机制

OV是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成的特殊病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。OV发挥抗肿瘤作用的核心机制包括直接的溶瘤效应和间接的免疫激活（图1）。

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  图1 溶瘤病毒的作用机制

  Figure1.Mechanism of action of oncolytic viruses

  注：图片通过biorender绘制。

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一方面，OV通过肿瘤细胞表面的特异性受体进入细胞，并通过基因工程改造使其选择性地在抑癌基因缺陷或肿瘤相关信号通路异常的细胞中大量复制[3]，最终裂解宿主细胞，释放的子代病毒进而感染并溶解邻近的肿瘤细胞[4]，实现直接的溶瘤作用。如缺乏E1B-55kD的腺病毒突变株（ONYX-015）可选择性地在携带TP53突变或其功能缺陷的癌细胞中复制和裂解[5]。OV选择性裂解与病毒的类型、剂量、趋向性，以及肿瘤细胞对各种细胞死亡方式（如凋亡、坏死、焦亡、自噬）的易感性有关[6]。

另一方面，OV通过改变肿瘤微环境，激活机体抗肿瘤免疫反应，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。OV裂解肿瘤细胞后，可以诱导细胞免疫原性死亡，进一步造成细胞损伤相关分子模式、病原体相关分子模式、肿瘤相关抗原的释放，招募树突状细胞、自然杀伤细胞，激活先天免疫应答[6]。此外，多种细胞因子如干扰素γ、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-12（interleukin，IL-12）在该过程中被释放，促进抗原提呈细胞的成熟，激活抗原特异性CD4⁺和CD8⁺ T细胞产生适应性免疫[7]。通过上述过程，OV能够重塑肿瘤微环境，增强各种免疫细胞在组织间的浸润，从而将缺乏T细胞浸润、免疫抑制性的“冷”肿瘤转变为免疫细胞富集、对免疫治疗敏感的“热”肿瘤[8]。

然而，机体的免疫反应不仅产生抗肿瘤效应，也会引起抗病毒反应，影响OV的疗效[4]。考虑到病毒、抗肿瘤效应和宿主免疫之间的平衡，可通过物理保护涂层、细胞载体或病毒基因组修饰来限制机体对病毒的破坏，减轻抗体和补体介导的中和作用，并将主要免疫反应转向肿瘤细胞[9]。近年来，病毒学及基因工程的发展使得OV的构建和改造技术更为成熟，构建的新型OV具有更好的生物安全性、更强的组织特异性以及更高效的溶瘤作用[10]，OV也可以作为一种有效的载体，表达各种相关蛋白、细胞因子、免疫刺激因子等以提高其自身疗效[11-12]。

2 溶瘤病毒疗法在泌尿系肿瘤中的临床前研究

目前，可通过改造腺病毒、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、牛痘病毒、新城疫病毒等病毒获得OV。随着基因工程的发展，研究者们构建了多种携带特异性启动子或外源基因的OV，以通过不同的机制提高病毒的肿瘤靶向性和溶瘤能力。近年来，OV引发抗原特异性免疫反应的机制得到了深入研究，相应开发策略也逐渐转向利用病毒载体以增强抗肿瘤免疫反应、抑制肿瘤新生血管、调节肿瘤免疫微环境等方向。

腺病毒是最常被改造的OV类型，ONYX-015是一种E1B-55kDa基因缺失的腺病毒，可以在p53缺失的肿瘤细胞中选择性复制。基于ONYX-015，在Bgl Ⅱ克隆位点插入外源治疗基因而构建的ZD55及其系列衍生物溶瘤腺病毒（ZD55-IL-24、ZD55-XAF1、ZD55-CD/5-FC等）显示出显著的抗肿瘤活性[13-15]。此外，Wang等[16-17]构建的E1A，E1B双突变腺病毒AxdAdB-3，在膀胱癌和肾癌动物模型中均表现出良好的疗效。膀胱癌特异性腺病毒APU-EIA-AR，通过人膀胱特异性和分化依赖性UPII启动子控制E1A表达，并通过插入前列腺干细胞抗原增强子以增强启动子功能[18]；腺病毒Ad-VT则由含有人类端粒酶逆转录酶（hTERT）驱动的E1A基因，以增强其选择性复制能力[19]，这些腺病毒经基因改造后，相较于传统OV展现了更佳的抗肿瘤效果。在痘苗病毒领域，重组痘苗病毒GLV-1h68在前列腺癌细胞系中表现出良好的溶瘤活性[20]。Potts等 [21]构建的F4L基因缺失的牛痘病毒，在膀胱癌细胞中保留了大部分的细胞毒性和复制能力，并在动物模型中表现出安全有效的抗肿瘤作用。HSV因基因组容量大，适合插入多个外源性基因[22]。第三代重组HSV-1 G47Δ通过缺失γ34.5和α47基因实现了MHC I类分子持续表达，从而增强了病毒选择性复制能力并减弱了其神经毒性[2, 23]。OncovexGALV/CD作为第三代oHSV-1，携带长臂猿白血病病毒（GALV）的融合糖蛋白基因和Fcy::Fur融合基因，其ICP34.5缺失进一步提高了病毒的选择性复制能力[24]。

随着对OV免疫机制的深入研究，增强其免疫刺激能力成为重要的设计方向。白介素（IL）家族在癌症的发生、发展和调控中发挥重要的免疫刺激作用，是产生抗肿瘤免疫反应的重要细胞因子[25]。如利用KI67启动子取代E1A基因的原生病毒启动子，构建表达IL-24基因的双调控溶瘤腺病毒（Ki67-ZD55-IL24）联合放疗，可通过线粒体凋亡途径显著增强抗肿瘤活性[26]。此外，表达IL-18的溶瘤腺病毒 ZD-55-IL-18可显著降低肿瘤细胞中的VEGF和CD34水平，其抗肿瘤效果明显优于非溶瘤表达型对照[27]。另有研究构建了携带小鼠IL-12基因及scFv靶向HER2受体的包膜修饰γ-逆转录病毒，在小鼠膀胱肿瘤模型中亦取得了良好的疗效[28]。表达IL-12的OV联合其他免疫策略可进一步增强对前列腺癌的抗肿瘤作用[11, 29]。

免疫检查点抑制剂是目前广泛应用的抗肿瘤免疫治疗药物。Hamdan等[30]设计了一种表达抗PD-L1的Fc融合肽，并克隆到溶瘤腺病毒（Ad- Cab）中，使其直接表达到肿瘤微环境中，并能够诱导IgG1和IgA1效应机制，通过激活补体依赖性细胞毒性/抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）等效应显著提高肿瘤杀伤能力，并在肾细胞癌类器官模型上验证了OV的感染、复制和溶瘤的能力，也是首次利用类器官测试OV的疗效并进行ADCC效应测定的研究。

3 溶瘤病毒疗法在泌尿系肿瘤中的临床研究

泌尿系肿瘤中，因肾癌患者瘤内给药较为困难，OV疗法相关的临床试验主要集中在前列腺癌和膀胱癌中。虽然OV疗法在不同的病毒制剂、单药或联合策略、不同递送途径中的安全性得到了验证，但其临床疗效不及动物模型中的疗效，可能与肿瘤免疫微环境的复杂性、肿瘤的异质性相关。尽管OV疗法展现出良好的前景，但其潜在作用机制仍不明确，临床上亦缺乏有效的预测性生物标志物，难以精准筛选出最可能获益的肿瘤亚型和患者。

3.1 溶瘤病毒在前列腺癌中的临床研究

OV在前列腺癌中的临床探索始于2000年，最早的研究使用编码人前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）的重组牛痘病毒（rV-PSA）治疗晚期前列腺癌，结果显示近半数患者在治疗后6个月内保持稳定的PSA水平[31]。随后，一项牛痘病毒治疗晚期前列腺癌的Ⅱ期临床试验数据显示，部分患者可实现治疗19.1个月无PSA进展及无临床进展，表现出PSA反应性T细胞增加[32]。

早期临床研究表明，靶向PSA的OV（如CV706、CG7870）在治疗前列腺癌中具有良好的安全性，并能诱导部分患者PSA水平下降。DeWeese等[33]针对放射治疗后局部复发的前列腺癌患者，基于PSA启动子构建了选择性的腺病毒CV706，I期临床试验数据未观察到不可逆的3~4级不良反应，且高剂量CV706可降低PSA。在一项针对23例转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者的I期试验中，静脉注射CG7870后，5例患者（21.7%）血清PSA水平明显下降，并呈现出剂量依赖性，最常见的不良事件是轻至中度流感样症状（发烧、疲劳、僵硬、恶心和呕吐）和无症状的短暂性I~Ⅱ级低血压，仅1例发生与治疗相关的3级疲劳并迅速缓解[34]。

Freytag团队相继开发的第一代和第二代OV，在多项放化疗联合的I/Ⅱ期临床研究中证实其疗效。第一代溶瘤腺病毒 Ad5-CD/TKrep 在两项I期试验中表现出良好活性，其中，一项纳入16例放疗后局部复发的前列腺癌患者，有7例（44%）的PSA水平降低≥25%，3例（19%）患者PSA水平降低≥50%[35]；另一项纳入15例新确诊患者，联合5-氟胞嘧啶化疗、抗病毒药物及三维适形放疗，在中位随访9个月时，50%的患者在未接受雄激素剥夺治疗情况下，血清PSA降至0.5 ng/mL及以下，支持该策略在中高危前列腺癌中的安全性和有效性[36]；第二代腺病毒Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP具有更好的放疗增敏效果[37]，在Ⅱ期试验中，该病毒与调强放疗联合治疗44名中危前列腺癌患者，联合治疗组2年后活检阳性率比单纯放疗组降低42%[38]。

此外，Pelareorep（AN1004）是从呼肠孤病毒中分离出来的天然非致病性双链RNA病毒，被开发为潜在“first-in-class”的静脉注射OV。但其在联合多西他赛治疗mCRPC患者的随机Ⅱ期临床试验中，联合治疗组与化疗组的中位生存期无统计学差异，未显示出生存获益[39]。

3.2 溶瘤病毒在膀胱癌中的临床研究

CG0070是膀胱癌临床研究最为深入的OV，其基于腺病毒 5 型（Ad5）构建，利用E2F-1启动子以及人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）增强其抗肿瘤免疫反应[40]。早期研究显示，CG0070膀胱内灌注对卡介苗（BCG）治疗失败的非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）患者具有良好的安全性和抗肿瘤活性。在一项纳入35例患者的试验中，其完全缓解（complete response，CR）率为48.6%，中位CR持续时间为10.4个月，多剂量给药方案中CR率进一步提高到63.6%[41]。Ⅱ期单臂多中心试验BONDII研究的中期结果显示，45例BCG治疗失败的NMIBC患者在接受CG0070膀胱内注射后，6个月的总CR率为47%，治疗相关的不良反应为Ⅰ~Ⅲ级，主要表现为下尿路症状，如膀胱痉挛、血尿、排尿困难、尿急[42]。目前，CG0070 Ⅲ期临床试验仍在进行，以评估其在BCG治疗失败患者中的疗效。另一项CG0070联合帕博利珠单抗免疫治疗的Ⅱ期临床研究纳入35名BCG无应答的NMIBC合并原位癌的患者，12个月的CR率为57.1%，24个月的CR率为51.4%，并且未发现叠加或协同毒性[43]。

除CG0070外，柯萨奇病毒CVA21通过低剂量丝裂霉素C调节病毒受体ICAM-1的表达来增强其溶瘤能力。在针对NMIBC患者的Ⅰ期临床试验中，15名患者在CVA21单药治疗或与丝裂霉素C联合治疗后8至11 d接受手术，CVA21在治疗中显示出良好的活性和安全性[44]。Rudin等[45]评估了静脉注射CVA21联合帕博利珠单抗治疗在实体肿瘤患者中的应用，包括膀胱癌和去势抵抗性前列腺癌患者，约三分之一的患者中OV成功到达肿瘤组织，静脉注射的安全性可控，但其疗效与既往帕博利珠单抗单药疗效并无显著差异。

呼肠孤病毒（Reolysin®） [46]和牛痘病毒（Dryvax） [47]等其他OV在早期膀胱癌治疗的I期临床试验中已展示出良好的安全性和可行性。目前多项I期临床试验正在进行，包括溶瘤腺病毒VT- 101治疗NMIBC（NCT06632964）、HSV OH2治疗晚期膀胱癌、NMIBC（NCT05248789、NCT05232136），上述研究将进一步推动OV在膀胱癌中的临床转化。

3.3 溶瘤病毒在肾癌中的临床研究

目前关于OV在肾癌中的临床研究相对有限。Garcia-Carbonero等[48]进行的一项嵌合腺病毒Enadenotucirev（ColoAd1）的Ⅰ期临床试验，共纳入17例患者，包括2例尿路上皮癌和3例肾细胞癌患者。研究结果显示，通过静脉滴注途径可实现病毒在体内的持续循环及其向原发肿瘤组织的有效递送。这是首个明确证明OV在静脉给药后能够稳定到达肿瘤区域，并且具有良好安全性的临床研究，为OV的系统给药策略提供了重要依据。

JX-594是一种胸腺嘧啶激酶缺失并表达GM-CSF的重组牛痘病毒，临床前研究显示了其在原位肾细胞癌肺转移小鼠模型中的疗效[49]以及与PD-1抑制剂联用的效果[50]。目前，一项评估JX-594 治疗晚期、转移性实体瘤合并肾癌患者的Ⅰ期临床试验已经完成（NCT00625456）。

4 结语

近年来，OV在泌尿系肿瘤中的研究与应用取得新进展，其抗肿瘤机制也不断被挖掘和阐明，临床研究也得到了有前景的结果。目前，多数临床研究仍以瘤内注射给药为主，系统给药虽有探索但应用较少。两种方式各具优势，系统给药对全身转移性患者而言，可能具有更佳的疗效，然而患者体内存在的抗病毒抗体可能会减弱病毒活性，更易引起全身免疫相关不良反应；而局部给药虽更安全，但对远处转移病灶的感染能力有限。因此，未来可开发新型递送系统以提高OV的肿瘤靶向性，例如病毒衣壳修饰、细胞载体包裹递送，或开发对肿瘤微环境特异响应的生物材料载体，在增强瘤内富集与疗效的同时，有效规避全身性免疫清除。此外，探索更合理的联合治疗方案也极为关键，包括与免疫检查点抑制剂、化疗、放疗或靶向药物的协同使用，进一步提升整体抗肿瘤效能，克服耐药。目前，OV疗法在泌尿系肿瘤中的临床研究停留在Ⅰ期、Ⅱ期研究，需要更进一步探索其安全性及有效性。已知的临床试验中，OV疗法最常见的不良反应为发热、疲劳、注射部位局部刺激等，Ⅲ级及以上不良反应发生率低，较少出现肝肾毒性、骨髓抑制等化疗常见不良反应，总体耐受性良好。随着更多OV的工程优化及递送策略的创新，结合持续开展的临床前研究和临床试验，OV疗法有望成为晚期泌尿系肿瘤患者的重要治疗选择，为改善患者预后带来新的希望。

伦理声明：不适用

作者贡献：查阅文献：赵恒、杜凌、魏芳、王孟琴、寿展毅、冯盛毅；论文撰写：赵恒；论文修改：王蕾、赵恒；论文审定、基金支持：王蕾

数据获取：不适用

利益冲突声明：无

致谢：不适用

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