卵巢癌（ovarian cancer，OC）是女性常见的生殖系统恶性肿瘤之一，其死亡率居妇科恶性肿瘤之首[1]。其中上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）在所有病理亚型中占比高达90%，因EOC早期症状不典型且缺少有效的筛查手段，大多数患者在确诊时已为晚期，导致患者中位生存时间不足5年，预后较差[2-3]。顺铂（cisplatin，DDP）是OC化疗的一线药物，通过诱导DNA损伤和细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。然而，随着治疗的进行，肿瘤细胞往往会对DDP产生耐药性，导致化疗失败和疾病复发[4-5]。因此，探索OC DDP耐药的机制并寻找有效的解决策略具有重要的临床意义。
有丝分裂激酶B（Aurora-B）是染色体乘客复合体的核心成员，在细胞有丝分裂、染色体分离和细胞周期调控中发挥关键作用。研究发现，Aurora-B的过度表达会引起非整倍性现象，导致遗传不稳定，从而诱导细胞发生癌变，抑制Aurora-B 过表达可促进细胞的凋亡并抑制其增殖 [6-7]。与正常组织相比，Aurora-B在前列腺癌、肝癌、白血病和乳腺癌等多种恶性肿瘤中表达相对较高，且过表达与不良预后相关，表明其在癌症转移和进展中具有重要作用[8-11]。研究发现Aurora-B的异常表达与化疗耐药性密切相关 [12- 13]，但Aurora-B在OC DDP耐药性中的作用尚未明确。因此，靶向Aurora-B可能成为逆转OC耐药性的潜在策略。本研究旨在明确Aurora-B在OC组织及DDP耐药细胞中的表达情况及其对OC细胞增殖、迁移和侵袭的影响，为探讨逆转OC DDP耐药的机制提供新的策略和潜在的治疗靶点。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集南昌大学第一附属医院2021年1月至2022年12月接受肿瘤细胞减灭术且术后联合化疗（以铂类为主）的68例EOC患者资料。根据无铂间期（PFI）分为54例铂敏感（PFI＞6个月）和14例铂耐药（PFI≤6个月或初治未控） [14]。正常卵巢组织来源于10例因良性子宫肌瘤接受卵巢切除术的患者。所有患者均未患有其他恶性肿瘤及合并其他急慢性疾病。本研究获得了南昌大学第一附属医院研究伦理委员会的批准（批号：（2024）CDYFYYLK（02-006）），并获得了所有参与者的书面知情同意书。
纳入标准：①经我院病理确诊为EOC且以铂类药物规律化疗的患者；②临床病理资料齐全；③所有治疗及随访均在南昌大学第一附属医院完成。排除标准：①未规范化疗的EOC患者；②合并其他癌症或重复癌；③患者拒绝；④合并脏器衰竭者；⑤临床信息不全者。
1.2 免疫组化
通过烤片-脱蜡水化-抗原修复-封闭-一抗孵育-二抗孵育-显色-复染-封片观察等步骤，制片后于病理切片扫描仪进行阅片，试剂盒购自Immunoway。初级抗体Aurora-B（货号YT0327，Proteintech）；第二抗体：山羊抗兔 /鼠IgG抗体（货号11834，Proteintech）。采用Image J软件（V1.8.0 版本）进行蛋白定量分析。
1.3 细胞培养
人卵巢癌细胞系SKOV3和SKOV3/DDP既往保存于液氮中（经STR鉴定；收藏于南昌大学第一附属医院科研平台）。SKOV3/DDP是SKOV3的抗性亚系，在含0.5 µg/mL DDP（批号：H20040B13，江苏豪森药业）的1640培养基中生长，并传代5次及以上。细胞在含10%胎牛血清（Biological Industries，以色列）的RPMI- 1640培养基（Gibco，北京）中培养，并置于37 ℃、5% CO2的恒温培养箱中。
1.4 IC50测定
取处于对数生长期的SKOV3及SKOV3/DDP细胞，消化后重悬，在96孔板中接种细胞悬液（100 µL/孔，2 000个/孔）。24 h后弃旧培养基，每孔分别添加含不同浓度DDP（0、1、2、4、8、16及32 µg/mL）的培养基100 µL，以仅含有细胞及培养基的孔作为对照组，以不含细胞仅添加100 µL细胞培养基的孔作为空白组，每组设置6个复孔。48 h后每孔加入10 µL CCK-8溶液，2 h后用酶标仪（美国Thermofisher）检测450 nm波长下的吸光度（OD），计算细胞增殖率。细胞增殖率（%）=[（OD实验组-OD空白组）/（OD对照组- OD 空白组）]×100%。
1.5 细胞转染
慢病毒载体由上海吉玛基因有限公司设计并合成。用过表达质粒Aurora-B、干扰慢病毒Aurora-B以及阴性对照病毒（NC）转染SKOV3细胞，72 h后用2 µg/mL 嘌呤霉素筛选稳定表达的细胞，选择敲低效率最好的shRNA序列用于后续实验。Aurora-B干扰慢病毒的核苷酸序列如下：shNC：TTCTCCGAACGTGTCACGT；shAurora-B-1：5'-CCAAGCTGCTCAAACATAACC-3'；shAurora-B-2：5'-CGCAAGGATCCCAGAA CAAGC-3'；shAurora-B-3：5'-CCAACATCCTT CAACTCTACA-3'。过表达慢病毒序列：OE. Aurora-B：NM_004217.4；OE.NC阴性对照序列：5'-TTCTCCGAACGTGTCACGT-3'。
1.6 qPCR
利用RNA提取试剂盒（货号9767，Takara Bio）提取细胞中的总RNA，使用逆转录试剂盒 （货号RR092S，Takara Bio）逆转录成cDNA。利用TB Green Premix Ex Taq II试剂盒（货号RR820Q，Takara Bio）在荧光定量PCR仪系统上进行mRNA表达的定量。引物（载基生物，上海）序列如下：①Aurora-B，F：5'-GTGCATCACACAACGAGACC-3'；R：5'-GCCTGAGCAGTTTGGAGATG-3'；②GAPDH， F：5'-GGTGTGAACCATGAGAAGTATGA-3'；R：5'-GAGTCCTTCCACGATACCAAAG-3'。
1.7 Western blot
细胞暴露于DDP 48 h后，用组织/细胞裂解液提取蛋白质，将通过SDS-PAGE电泳分离的蛋白质样品转移到PVDF膜上，5%脱脂牛奶封闭2 h，与特异性一抗（Aurora-B：1 ∶ 1 000，Proteintech，YT0327；GAPDH：1 ∶ 500 000，Proteintech，60004-1-Ig）在4 ℃下孵育过夜。洗膜后，将PVDF膜与二抗（山羊抗兔IgG：1 ∶ 10 000，Proteintech，SA00001-2；山羊抗鼠IgG：1 ∶ 10 000，Proteintech，SA00001-1）常温下孵育2 h。洗膜后，使用增强的化学发光液（苏州UElandy，货号Ag12092）通过化学发光成像升级系统（美国 Bio-Rad）检测免疫复合物。使用ImageJ软件（V1.8.0 版本）进行蛋白质条带处 理。
1.8 细胞增殖实验
使用CCK-8试剂盒（北京Solarbio，货号T1300-100）和EDU染色试剂盒（苏州UElandy，货号C6045L）检测SKOV3及SKOV3/DDP细胞的增殖活性。将转染后的细胞接种到96孔板中
（2 000个/孔，每组6个复孔），加入DDP后培养48 h。每孔加入10 µL CCK-8试剂，孵育2 h后用酶标仪检测450 nm波长的OD值，并计算细胞增殖率。将转染的各种细胞接种到96孔板中（每孔5 000个细胞，每组3个复孔），加入DDP后培养48 h，利用EDU染色试剂盒对细胞进行染色，并使用倒置荧光显微镜（Axio Observer+Axiocam 208，蔡司）拍照。
1.9 YF 647A-Annexin V/PI双染法
使用膜联蛋白YF 647A-Annexin V/PI试剂盒（苏州UElandy）检测细胞凋亡。将转染的各种细胞接种到6孔板上（每孔2.5×105个细胞，每组3个复孔）。用膜联蛋白Annexin V和PI染色，并通过流式细胞仪（Gallios，Beckman Coulter）分析。每个条件下至少采集10 000个事件，使用NovoExpress1.6.2软件（https://www.agilent.com.cn）分析数据。
1.10 Transwell迁移及侵袭实验
使用康宁Transwell小室（8 μm孔径）进行跨孔侵袭及迁移测定。提前在小室中加入60 μL 浓度为1 mg/mL的Matrigel胶（美国CORNING公司，货号3124001），培养箱中孵育3 h后，将10 μL无血清培养基中的4×104个细胞均匀地接种在上室中（每孔4×104个细胞，每组3个复孔），给予药物刺激。并将600 μL含20%血清的培养基添加到下室中作为引诱剂。培养24 h后，用棉签轻轻擦拭基质胶及未侵袭和迁移的细胞，然后用多聚甲醛（600 μL/孔）固定粘附下膜表面的迁移细胞，并用0.1%结晶紫（600 μL/孔）染色。每个孔随机选择5个视野用于显微镜下成像，并用Image J软件进行细胞计数。
1.11 统计学分析
统计分析所需的数据从最少三个独立实验中量化，利用SPSS 25.0软件进行分析。计量资料均符合正态分布，以均数和标准差（
）表示。多组间比较采用单因素方差分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 Aurora-B在EOC组织中高表达
免疫组化法检测Aurora-B在EOC及正常卵巢组织中的表达水平。结果表明，Aurora-B主要分布在胞膜和胞浆中，在正常卵巢组织中呈阴性表达，而在肿瘤组织中呈阳性表达。铂耐药患者肿瘤组织中Aurora-B的表达强度略高于铂敏感患者，但差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。
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图1 EOC组织中Aurora-B的表达水平
Figure1.Expression level of Aurora-B in EOC tissue
注：A.Aurora-B在正常卵巢组织、铂敏感及铂耐药组织中表达的免疫组化图；B.Aurora-B在卵巢组织中蛋白表达统计图；**P<0.01，***P<0.001；标尺.50 µm。
2.2 Aurora-B在SKOV3/DDP中高表达
Western blot结果显示，SKOV3/DDP细胞中Aurora-B的基础蛋白表达量较SKOV3高（图 2-A）。将SKOV3及SKOV3/DDP细胞暴露于不同浓度的DDP，Aurora-B表达量随DDP浓度升高而降低（图 2-B至图 2-C）。SKOV3及SKOV3/DDP细胞的IC50值分别为2.16 µg/mL及10.22 µg/mL（图 2-D），证实了SKOV3/DDP的耐药性表型。
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图2 Aurora-B在SKOV3及SKOV3/DDP细胞中的表达水平
Figure2.Expression levels of Aurora-B in SKOV3 and SKOV3/DDP cells
注：A.SKOV3及SKOV3/DDP细胞Aurora-B蛋白水平及定量分析；B.不同浓度DDP与SKOV3细胞共处理后Aurora-B蛋白表达情况；C.不同浓度DDP与SKOV3/DDP细胞共处理后Aurora-B蛋白表达情况；D.不同浓度DDP对SKOV3和SKOV3/DDP细胞的IC50值；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
2.3 Aurora-B过表达和干扰效果验证
过表达Aurora-B后，SKOV3细胞中其蛋白表达水平和mRNA表达量明显上升（P＜0.05）；敲减SKOV3/DDP细胞中的Aurora-B后，shAurora-B-1组细胞Aurora-B蛋白和mRNA表达水平明显下降（P＜0.05），而shAurora-B-2和shAurora-B-3组与shNC组无明显差异（P ＞0.05），见图3。
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图3 Aurora-B过表达和干扰效果验证
Figure3.Verification of Aurora-B overexpression and interference effect
注：A.SKOV3及SKOV3/DDP细胞Aurora-B的mRNA表达量；B.SKOV3细胞Aurora-B的蛋白表达水平及定量分析；C.SKOV3/DDP细胞Aurora-B的蛋白表达水平及定量分析；*P<0.05，**P<0.01。
2.4 Aurora-B对OC细胞增殖能力的影响
CCK-8和EDU实验结果表明，干扰Aurora-B可以显著抑制SKOV3/DDP细胞的增殖能力，而过表达Aurora-B显著增加了SKOV3细胞的增殖能力（P＜0.05），见图4。
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图4 CCK-8法和EDU增殖实验检测OC细胞增殖能力
Figure4.Proliferation ability of OC cells detected by CCK-8 assay and EDU proliferation assay
注：A.CCK-8检测过表达和干扰Aurora-B对SKOV3及SKOV3/DDP细胞存活能力的影响；B.EDU实验检测过表达和干扰Aurora-B对SKOV3及SKOV3/DDP细胞增殖能力的影响；*P<0.05；标尺.100 μm。
2.5 过表达及干扰Aurora-B对OC细胞SKOV3及SKOV3/DDP凋亡能力的影响
Aurora-B过表达的SKOV3细胞凋亡率相较于对照组明显下降（12.73%±1.35% vs. 18.68%±1.28%）（P＜0.05）；而Aurora-B干扰的SKOV3/DDP细胞凋亡率相较于对照组明显增加（22.63%±2.58% vs. 10.43%±0.33%）（P＜ 0.05），证实了Aurora-B在OC DDP耐药中的促进作用，见图5。
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图5 流式细胞术检测细胞凋亡及定量分析
Figure5.Detection and quantification of apoptosis by flow cytometry
注：*P<0.05，**P<0.01。
2.6 过表达及干扰Aurora-B对OC细胞SKOV3及SKOV3/DDP迁移和侵袭能力的影响
Transwell迁移和侵袭实验结果显示，干扰Aurora-B可以明显抑制SKOV3/DDP细胞的迁移能力和侵袭能力（P＜0.05），而过表达Aurora-B则相反，见图6。
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图6 过表达及干扰Aurora-B对OC细胞迁移、侵袭能力的影响
Figure6.Effects of overexpression and knockdown of Aurora-B on migration and invasion ability of OC cells
注：A.过表达Aurora-B对SKOV3细胞迁移和侵袭能力的影响；B.干扰Aurora-B对SKOV3/DDP细胞迁移和侵袭能力的影响；*P<0.05；标尺.200 µm。
3 讨论
OC DDP耐药机制复杂多样，涉及多种分子机制，包括上皮-间质转化、DNA损伤修复能力增强、细胞内药物浓度减低、翻译后蛋白质修饰及微管动力学改变等[15-18]。据统计，70%的OC患者经初始治疗结束后，3年内疾病发生进展，平均无病生存时间18个月[19]。研究表明OC在初始治疗阶段反应率高达80%，然而随着治疗进行，反应率持续降低，至病情复发时仅20%左右[20- 21]，因此开发新的诊断标志物和靶向药物至关重要。Aurora-B的活性和异常表达与肿瘤耐药密切相关，其在非小细胞肺癌（NSCLC）DDP耐药细胞株中表达异常升高，使下游通路的p53和BAX的凋亡途径被抑制，导致NSCLC细胞逃逸凋亡进而引起耐药性[22-23]。为了研究Aurora-B对OC化疗耐药的影响，本研究基于组织和体外细胞实验探究Aurora-B在耐药性OC中的作用。
在人口腔鳞状细胞癌中，Aurora-B高表达对维持肿瘤的恶性表型至关重要，其上调可显著增强癌细胞的增殖能力并加速肿瘤生长[24]。本研究结果显示，Aurora-B在EOC组织中阳性表达率远高于正常卵巢组织，且在铂耐药组织中的表达高于铂敏感组织。进一步的细胞实验表明，Aurora-B在SKOV3/DDP细胞中的表达明显高于SKOV3细胞。此外，SKOV3/ DDP和SKOV3细胞中Aurora-B蛋白表达量随着DDP浓度的增加而下降，呈现一定的剂量依赖性。在SKOV3/DDP耐药细胞中，Aurora-B的高表达可能通过维持基因组不稳定性、抑制凋亡或增强干细胞样特性来促进DDP耐药[25]；然而，DDP处理后Aurora-B表达下降，可能是DDP通过DNA交联阻滞细胞G2/M期，而Aurora-B是M期进展的关键分子。高剂量DDP可能导致有丝分裂停滞，使细胞周期崩溃或启动凋亡程序，从而使Aurora-B表达下降[26]。鉴于Aurora-B在SKOV3及SKOV3/DDP细胞中的表达差异，本文对SKOV3/DDP细胞中的Aurora-B进行了干扰，对SKOV3细胞的Aurora-B进行了过表达，发现干扰Aurora-B后，SKOV3/DDP细胞的增殖、侵袭和迁移能力下降，细胞凋亡率增强；而过表达Aurora-B后SKOV3细胞的增殖、侵袭和迁移能力增强，细胞凋亡率下降，表明Aurora-B在OC中表现出促肿瘤活性，与宫颈癌、胃癌等肿瘤的研究报道相呼应[27- 28]。Aurora-B作为有丝分裂关键激酶，通过磷酸化多种底物调控细胞增殖、凋亡和迁移。在增殖方面，Aurora-B通过调控中心体成熟、纺锤体组装及胞质分裂，确保染色体正确分离；其功能异常会导致多倍体或非整倍体形成[29-30]。凋亡层面，Aurora-B过表达通过抑制p53通路或激活NF-κB促进细胞存活，而抑制Aurora-B会诱导caspase依赖性凋亡，尤其在p53缺陷细胞中更显著[31]。迁移方面，Aurora-B可能通过磷酸化黏着斑激酶改变细胞黏附动力学[32]，但其具体机制需进一步验证。由此可见，通过靶向Aurora-B很可能逆转OC DDP耐药。
然而，本研究仍存在一定的局限性。第一，仅从组织层面和细胞水平验证了Aurora-B在耐药性OC中的作用，未在动物层面进一步实验。其次，没有进一步探索Aurora-B介导OC耐药性的潜在作用机制。后续研究将进一步验证Aurora-B在OC DDP耐药中的可能作用机制，并结合动物实验进行验证，探索 Aurora-B 与其他耐药相关因子或信号通路的相互作用。且现有研究多聚焦于有丝分裂功能，其在细胞迁移/凋亡中的直接靶标和通路仍需进一步探究。
综上，Aurora-B在OC组织及DDP耐药细胞中高表达。干扰Aurora-B可以显著抑制OC DDP耐药细胞的恶性生物学行为，证实了Aurora-B在耐药性OC中的促进作用。Aurora-B有望成为克服OC DDP耐药的新靶点。
伦理声明：本研究已获得南昌大学第一附属医院伦理委员会审核批准（批号：（2024）CDYFYYLK（02-006））
作者贡献：研究设计与论文审定：王芬；实验操作与论文撰写：张雪梅；数据采集：张雪梅、江圆；数据分析：张雪梅、易思宇
数据获取：本研究使用和分析的数据可联系通讯作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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