结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国常见的恶性肿瘤，国家癌症中心发布的全国癌症报告指出2022年我国CRC发病率和死亡率仍然呈上升趋势，严重危害人民健康的同时大大增加了医疗负担[1-2]。手术治疗是早期CRC患者首选的治疗方案[3-4]，对于临床分期较晚的患者辅助化疗仍然占有重要地位[5]，然而，肿瘤化疗经常会导致骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻及脱发等各种不良反应[6-7]。其中化疗后骨髓抑制（chemotherapy-induced myelosuppression，CIM）为最常见的化疗不良反应，不仅影响患者治疗过程、增加经济负担，甚至可造成患者免疫力低下诱发感染，导致患者死亡[8-10]。现有指南一致认为，当CIM发生风险超过20%时，建议预防性使用集落刺激因子（colony-stimulating factors，CSFs），当发生风险在10%~20%之间时，可以考虑酌情使用CSFs [11-13]，因此CIM的发生风险评估显得尤为重要。然而目前国内外尚缺乏一种高效、精确的针对CRC患者CIM发生风险的评估模型，本研究旨在通过探索CRC化疗患者发生CIM的危险因素并构建风险预测模型，为临床化疗方案制订、预防CIM发生提供理论参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究以2021年7月至2024年1月在昆明理工大学附属安宁市第一人民医院住院就诊的CRC化疗患者作为研究对象。纳入标准：①符合《中国结直肠癌治疗规范》（2017版） [14]中的CRC诊断标准，经影像学和病理检查均明确诊断为II~IV期CRC；②接受至少1个周期化学治疗；③所有患者化疗前、后至少进行1次血常规检查；④年龄≥18岁。排除标准：① 合并严重肝肾功能不全或全身感染性疾病；② 化疗前、后预防性使用升白细胞药物；③正在参与影响骨髓抑制的临床试验；④化疗过程出现中断或化疗方案不规范者；⑤病例资料缺失20%以上。本研究已经过昆明理工大学附属安宁市第一人民医院伦理委员会审批（批号：伦审2024-035-01）。
为保证构建的CIM发生风险预测模型的可靠性和稳定性，本研究遵循每个变量对应至少有10个结果事件的经验法则[15]。本研究共20 个可能的相关危险因素，因此病例组至少达到200例。结合实际情况，本研究实际纳入257例CRC患者。
1.2 CIM的诊断及分组
骨髓抑制按按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应标准分为0~Ⅳ级（表1）。0~Ⅱ级为无或轻度骨髓抑制，Ⅲ~Ⅳ级为重度骨髓抑制。本研究根据患者骨髓抑制程度，将患者分为CIM组（I~Ⅳ级骨髓抑制）与非CIM组（0级骨髓抑制）。
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表格1 世界卫生组织抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应标准
Table1.WHO classification standard for acute and subacute toxicity of anticancer drugs
1.3 资料收集
通过医院HIS系统收集入组患者的临床病历资料，包括性别、年龄、KPS评分、肿瘤分期、BMI、抽烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病史等；实验室指标数据收集时间段为化疗前3周内，主要包括红细胞（RBC）、白细胞（WBC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）、中性粒细胞（Neu）、白蛋白（Alb）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBiL）、尿素（Urea）、血清肌酐值（Cr）。此外，收集化疗后的WBC、HGB、PLT和Neu的数值，根据WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应标准判断是否发生CIM以及CIM分级。
1.4 统计学分析
使用SPSS 26.0和R 4.2.0软件进行统计学分析。正态分布数据以均数和标准差（ x ± s）表示，采用独立样本t检验进行组间比较。不符合正态分布的资料以中位数和四分位间距[M （P25，P75）]表示，使用秩和检验进行组间比较。对单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，将P≤0.05的独立影响因素构建预测模型方程。使用Hosmer-Lemeshow检验验证模型拟合度，P＞0.05表示模型拟合度越好。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及其曲线下面积（area under curve，AUC）评价预测模型的区分度，其中，0.5≤AUC＜0.7表示模型区分度较差，0.7≤AUC ＜0.9表示区分度中等，0.9≤AUC＜ 1.0表示区分度较高。使用校准曲线分析评价模型校准度，采用临床决策曲线分析评估模型的临床有效性。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入257例CRC患者，CIM发生率为43.58%（112/257）。其中男性183例（71.21％）、女性74例（28.79％），平均年龄为（60.98± 16.33）岁。CIM组112例，非CIM组145例，两组患者在性别、化疗周期、RBC、WBC、HGB、PLT、Neu和Alb方面差异有统计学意义（P ＜0.05）。CIM分级情况为I级43例（38.29%）、II级36例（32.14%）、Ⅲ级20例（17.86%）、Ⅳ级13例（11.61%）。患者基线资料见表2。
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表格2 两组患者一般临床资料（n，%）
Table2.General clinical data of the two groups of patients (n, %)
注：*不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位间距[M（P25，P75）]表示；#符合正态分布的计量资料以均值和标准差（ x ± s）表示。
2.2 多因素Logistic回归分析
以是否存在CIM为因变量（1=是，0=否），将单因素分析中有统计学意义的指标作为自变量，变量赋值见表3。为了方便赋值提高临床实用性，依据实验室指标中参考范围，将RBC≥4.0×1012/L、WBC≥4.0×109/ L、HGB≥ 115 g/L、 PLT≥ 125×109/L、Neu≥2.0×109/L和ALB≥35 g/L作为参考，是否低于参考数值作为二分类变量，为了筛选多因素回归模型中的独立危险因素，采用逐步向前法，以P＜0.05为进入模型的标准，P≥0.05为排除标准。多因素Logistic回归分析结果显示，化疗周期长[OR=1.182，95%CI（1.052，1.329）]、化疗前WBC降低[OR=2.974，95%CI（1.491，5.930）]、HGB降低[OR=7.823，95%CI（3.451，17.736）]、PLT降低[OR=30.994，95%CI（6.982，137.593）]是CRC化疗患者发生CIM的危险因素（P ＜0.05），见表4。
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表格3 变量赋值表
Table3.Variable assignment table
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表格4 多因素Logistic 回归分析结果
Table4.Results of multivariate Logistic regression analysis
2.3 模型的构建与评价
将上述4个指标纳入构建列线图模型（图 1）。预测模型的阳性预测值阈值设定为0.454时，预测模型灵敏度为66.1%，特异度85.5%，AUC为0.828[95%CI（0.779，0.878）]，提示该模型区分度良好（图2）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示χ2=9.61，P=0.212，提示该预测模型具有较佳的拟合效果。校准曲线显示，预测曲线与标准曲线基本拟合（图3）。进一步采用Bootstrap自助法重抽样1 000次，C指数为0.828。临床决策曲线提示该列线图预测模型有较好的临床预测及应用价值（图4）。
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图1 CRC患者发生CIM的列线图模型
Figure1.Nomogram model for CIM in CRC patients
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图2 ROC曲线分析
Figure2.ROC curve analysis
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图3 校准曲线分析
Figure3.Calibration curve analysis
注：y轴代表CIM发生的实际概率，x轴代表CIM发生的预测概率；黑色虚线代表使用理想模型的完美预测；蓝色实线表示目标参数；红色实线表示模型的性能，越靠近黑色虚线表示预测性能更好；使用引导重采样（次数=1 000）。
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图4 临床决策曲线分析
Figure4.Clinical decision curve analysis
注：黑色虚线是参与者的净收益，假设所有患者都不会发生CIM；红色虚线是所有参与者的净收益，假设所有患者都会发生CIM；蓝色实线代表本预测模型的实际发生情况；该图描述了在CIM形成时，每个患者相对于列线图模型预测的净收益，随着模型曲线的扩展，净效益增加。
3 讨论
化疗在CRC患者抗肿瘤治疗中占有主要地位，最常见的不良反应是骨髓抑制，目前针对中晚期CRC患者CIM研究报道较少，国内外针对实体肿瘤CIM的发生率报道不一。本研究显示，中晚期CRC化疗患者CIM的发生率为43.58%。王勇等[16-17]研究显示乳腺癌患者术后化疗CIM发生率为50％左右，老年肺癌化疗后CIM发生率为32.89％[18]，与本研究结果差异较大，这可能与其研究人群及对照组设定差异性有关。此外，I~II级CIM发生率为70.53%（79/112），是本研究中最常见的血液系统毒性分级，这与目前报道一致[17, 19-20]。
本研究结果显示化疗周期长是中晚期CRC化疗患者发生CIM的危险因素。随着化疗周期的增加，CIM的发生风险增加1.2倍，这可能与患者反复、多次化疗导致对骨髓的损伤以及多次化疗药物积累对骨髓的影响有关，此外，反复化疗引起的全身性炎症反应与免疫功能的减弱，进一步削弱了骨髓的再生能力 [21-23]，因此临床医护应密切关注化疗长期、多周期化疗患者，必要时酌情考虑预防性使用预防骨髓抑制药物。血细胞分析可间接反映骨髓造血功能[24]，WBC水平降低代表骨髓粒细胞造血功能的减退，将低于实验室参考值水平4.0×109/L定义为WBC降低，结果发现化疗前WBC水平降低的患者CIM发生风险较正常患者提高了近3.0倍，与李亚玲[17]在乳腺癌患者化疗后CIM研究结果一致。此外，化疗前低HGB及PLT水平同样是CIM发生的高风险因素。低HGB和PLT水平与WBC的低水平关系紧密，提示粒系造血系统功能的整体降低。此外，HGB还间接反映了肿瘤患者的营养状况和免疫功能状态。已有部分研究表明，营养不良和较低免疫功能状态的肿瘤患者对化疗的耐受性较差[17, 24- 25]，因此，这部分群体更易出现CIM。血小板减少症是CIM较常见的表现[26-27]，目前，多项研究认为PLT的降低通常是CIM发生的第一征兆[28-29]，临床医务人员在化疗方案制定前通常忽略PLT的情况，因而导致CIM的发生风险明显增加。此外，医护人员应密切全面关注患者化疗前后实验室指标，尤其是对WBC、HGB和PLT水平较低者及时预防性使用升白细胞药物、纠正改善贫血状态、酌情使用升高血小板药物等处理措施。
本研究也存在一定的局限性，本研究为单中心回顾性研究，外推性仍有待验证。此外本研究未考虑治疗方案、化疗药物剂量、患者合并症等情况，可能导致临床适用性不足。因此未来仍需多中心、大样本、多因素、前瞻性队列研究进行进一步验证。
综上，化疗前WBC、HGB、PLT水平降低及化疗周期长是中晚期CRC患者化疗后发生CIM的显著危险因素。本研究构建的CIM预测模型展示了良好的预测效能和精准度，能够为临床工作者提供可靠的参考，帮助早期识别CIM高风险患者并采取相应的预防措施。
伦理声明：本研究已获得昆明理工大学附属安宁市第一人民医院伦理委员会审批（批号：伦审2024-035-01）
作者贡献：研究设计、论文撰写和经费支持：王雪星；数据采集、分析：张蓉，楚杰；论文审定：刘智金
数据获取：本研究中使用和（或）分析的所有数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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