慢性精神分裂症（chronic schizophrenia，CS）是一组病因未明的慢性疾病，患者常表现出精神活动的不协调，对其生活质量造成严重威胁[1-2]。尽早预测CS的发生，及时给予临床干预，对改善患者预后意义重大。目前，CS的诊断主要基于患者的临床症状和行为评估，由于缺乏客观的检测手段，科学诊断CS在临床上仍存在较大难度 [3]。有研究发现CS患者目标维持能力可能存在不足 [4]，而认知神经科学治疗研究推荐可将点模式期望（dot pattern expectancy，DPX）任务作为衡量机体目标维持能力的新工具，该任务为连续性操作任务，可分析被试者对上下文信息处理的敏感程度[5]。事件相关电位（event related potential，ERP）关联性负变（contingent negative variation，CNV）可反映大脑高级功能，常与被试者目标维持能力有关[6]。此外，多项研究表明CS患者在发病前就已出现认知障碍[7]，因此准确判断CS患者认知障碍的严重程度或能成为预测患者预后的重要指标。临床上常采用MATRICS共识认知成套测验（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）评估CS患者的认知功能[8]。基于此，本研究利用DPX任务诱发CNV波，采用MCCB评分评估CS患者的认知功能，并分析CNV波幅与认知功能的相关性，为预测CS发生提供客观可靠的诊断指标。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入2022年6月至2023年10月于苏州市广济医院就诊的50例CS患者为研究组，60例健康体检者为对照组。研究组纳入标准：①符合《精神分裂症防治指南》[9]中关于CS的诊断标准；② 发病年龄＞16岁；③首次发作；④视力或矫正视力正常。排除标准：①器质性脑损伤；②其他精神疾病；③其他原因引起的继发性精神病性症状；④精神活性物质滥用史；⑤抽搐电休克治疗史。对照组纳入标准：①与研究组在性别、年龄以及受教育程度等特征上总体匹配的健康个体；②无精神疾病史、神经疾病史，无脑外伤史，本人及其一级亲属中无精神疾病、遗传性神经系统疾病；③近1月内无服药史，无酗酒等影响中枢神经系统的行为习惯；④近期未遭遇重大生活事故。排除标准：①有电抽搐治疗史；②有其它器质性原因或药物使用引起的继发性精神病性症状；③智力低下。参考阳性与阴性症状量表（PANSS）[10]与智力量表[11]对患者精神症状和智力水平进行评估。本研究经苏州市广济医院伦理委员会批准（批号：苏广伦审2022-013号），所有参与者或其亲属知情同意并签署书面文件。
1.2 检测方法
1.2.1 DPX诱发的ERP CNV
（1）ERP任务范式：该任务分为线索刺激和探测刺激，前者包括靶线索刺激A和非靶线索刺激B，后者包括靶探测刺激X和非靶探测刺激Y。要求被试者对靶线索刺激A后出现的靶探测刺激X（AX型刺激）做靶反应，按“8”，而对AY、BX、BY型刺激，按“9”。该任务分为4个组块共240个试次，其中AX试次168个（70.0%）、AY试次30个（12.5%）、BX试次30个（12.5%）、BY试次12个（5.0%）。
（2）采集ERP数据：计算AX刺激错误率（EAX）、AY刺激错误率（EAY）、BX刺激错误率（EBX）、BY刺激错误率（EBY）、BX-AY相对错误率（EBX-AY）。使用标准10-20导联系统（德国Gilching，BEAD）放置电极，采集脑电图（electroencephalography，EEG）；以双侧乳突为参考电极，左眼上下方贴电极测垂直眼电图，双眼外冠处贴电极测水平眼电图。
（3）处理ERP数据：使用Curry7分析软件处理ERPs数据，参考其他研究[12]取CP3、CPZ、CP4电极的CNVA、CNVB波幅，计算其差异波CNVB-A。
1.2.2 认知功能
本研究采用MCCB系统评估认知功能，选择连线测验、符号编码测验、迷宫测试、持续操作测验4项项目，对维持能力进行检测。
（1）连线测验：被试者按顺序将一张白纸上分散分布的26个阿拉伯数字依次连接，过程中不可中断，任务完成时间为原始分。经MCCB软件将原始分转换为T分数进行分析。
（2）精神分裂症简易认知评估测试（符号编码）：1~9号阿拉伯数字分别对应不同的符号，在测验表给出符号的下方填上对应的数字。限时90 s，记录被试者完成的正确符号总数。
（3）迷宫测试：包含A至G共7个迷宫测试，难度依次从易到难。受试者需用铅笔从迷宫“开始”处画线画到“结束”处，要求测试期间笔尖保持停留于纸面上。记录完成每个测试的时间，完成测试用时越短，得分越高，分值范围为0~5分，总分为35分。A、B、C均限时30 s，D限时120 s，E、F、G均限时240 s，若受试者在规定时间内无法完成，则记录未完成测试，计0分，完成7个测试后计算总分。
（4）持续操作测验-相同匹配（CPT-IP）：要求被试者密切观察计算机显示屏上呈现的一系列数字（二、三、四位数分别记作持续操作2D、3D、4D，各一轮），当连续闪烁的两个数字相同时，点击一次鼠标左键，其他情况不予操作，记录得分并计算平均数，记作持续均数。
1.3 统计学分析
使用SPSS 26.0软件进行统计分析，计数资料采用例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料采用均数和标准差（
）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验。两变量均符合正态分布的相关性分析采用Pearson分析，反之采用Spearman分析。采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分析各参数的诊断价值。双侧P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
研究组男性26例（52.0%）、女性24例（48.0%），平均年龄（28.56±6.95）岁；已婚33例（66.0%）、未婚17例（34.0%）；小学以下1例（2.0%）、小学19例（38.0%）、初中14例（28.0%）、高中10例（20.0%）、本科6例（12.0%），受教育年限为11.00（8.00，14.00）年；智力量表评分为[103.50（90.75，106.00）]分；PANSS总分平均分为（61.72±12.95）分。对照组男性32例（53.3%）、女性28例（46.7%），平均年龄（29.65±4.96）岁；已婚34例（56.7%）、未婚26例（43.3%）；小学以下0例（0.0%）、小学13例（21.7%）、初中17例（28.3%）、高中21例（35.0%）、本科9例（15.0%），受教育年限为12.00（10.00，15.00）年；智力量表评分为[101.00（97.25，113.75）]分；PANSS总分平均分为（33.98±2.67）分。研究组除PANSS总分显著高于对照组（P＜0.05）外，其余一般资料比较两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。
2.2 行为学数据比较
研究组ERP任务错误率EAX、EAY、EBX均显著高于对照组，EBX-AY显著低于对照组，差异达到统计学意义（P＜0.05），见表1。
-
表格1 两组ERP任务比较[M（P25，P75）]
Table1.Comparison of ERP task results of two groups [M (P25, P75)]
2.3 认知功能比较
研究组持续操作2D、3D、4D、持续均数、连线测验、迷宫测试、符号编码测验得分均显著低于对照组，差异达到统计学意义（P＜0.05），见表2。
-
表格2 两组认知功能比较（x ± s，分）
Table2.Comparison of cognitive function of two groups (x ± s, score)
2.4 CNV波幅比较
研究组CP3、CP4及CPZ位点的CNVA、CNVB波幅绝对值均小于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；研究组CP3位点的CNVB-A绝对值小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
-
表格3 两组CNV波幅比较[M（P25，P75）]
Table3.Comparison of CNV amplitude of two groups [M (P25, P75)]
注：*与同组CNVA比较，P<0.05；#符合正态分布的计量资料采用均数和标准差（x ± s）表示。
2.5 行为学数据与CNV波幅的相关性分析
对照组中，CP3位点CNVA与EBX-AY、CNVB与EBX、CNVB-A与EAY和EBX呈正相关（P＜0.05）；CP4位点CNVA与EAX呈正相关（P＜0.05）。研究组中，CP3位点CNVA与EAY、EBY呈负相关（P ＜0.05），与EBX-AY呈正相关（P＜0.05），CNVB-A与EAX、EBX均呈正相关（P＜0.05）；CPZ位点CNVA与EBY呈负相关（P＜0.05），见附件表1。
2.6 行为学数据与认知功能的相关性分析
对照组中，EAX与连线测试得分呈负相关（P ＜0.05）。研究组中，EAY与持续操作2D、持续均数，EBX与持续操作3D、连线测试、符号编码得分呈负相关（P＜0.05）；EBX-AY与持续操作2D呈正相关（P＜0.05），见附件表2。
2.7 CNV波幅与认知功能相关性分析
对照组中，CPZ位点CNVA与持续操作3D、CNVB与迷宫测试得分呈负相关（P＜0.05）；研究组中，CPZ位点CNVA与持续操作2D、CNVB与连线测试得分呈负相关（P＜0.05），见附件表3。
2.8 CNV、认知功能指标对CS的预测价值
ROC曲线分析显示，持续操作2D、持续操作3D、持续操作4D、持续均数、连线测试、迷宫测试、符号编码得分、CP3、CP4及CPZ位点的CNVA、CNVB、CNVB-A波幅诊断CS的AUC值分别为0.826、0.838、0.773、0.875、0.616、0.870、0.933、0.656、0.697、0.610、0.663、0.642、0.519、0.627、0.635、0.560，见表4和附件图1。
-
表格4 CNV、认知功能指标预测CS的AUC值
Table4.The AUC values for predicting CS using CNV and cognitive function index AUC
3 讨论
我国CS发病率逐年增加，并且遗传率高达80%，对患者家庭和社会带来严重负担[13]，而临床目前尚无统一的预测标准。目标维持是指排除习惯干扰，获得与当前任务有关信息的能力。临床上常采用DPX任务评估机体目标维持的能力[14]。
本研究结果发现，研究组DPX任务错误率EAX、EBX高于对照组，与既往研究结果一致[15]；但相较于健康人群，CS患者的EAY较高、EBX-AY较低，与以往研究结果不一致[16]。CS患者的高EAY错误率可归因于两个核心认知功能的异常：①目标维持功能障碍，难以持续保持任务相关目标表征；②干扰抑制功能不足，无法有效过滤任务无关刺激干扰。当干扰刺激出现时，上述双重缺陷的交互作用导致认知控制系统失效，从而引发错误反应[17]。这些不一致性考虑与被试者的异质性有关外，也可能与本实验的对照组部分来自本院职工，进行测试时多在工作后的休息时间，精神状态欠佳有关，而CS患者一般是在充分休息后进行测试的，对ERP测试的完成度更佳，这也是后续研究要进一步考虑的地方。但Henderson等[18]研究证实了用EBX-AY评估CS患者的目标维持能力较为妥当。
CNV一般起源于额叶皮质，其负向偏转反映了对即将到来目标的注意力的增强及期望水平的增加，在一定范围内当注意力持续增强时，CNV波幅随之升高；反之，当注意力减弱、渴望水平减低、目标维持能力减弱时CNV波幅可降低[19]。本研究结果显示，CS患者脑区的CNV波幅度较健康人而言降低，提示患者的目标维持功能受损。分析原因可能为CS患者额叶脑电活动较频繁，使其对抑制性和兴奋性的控制能力调节失衡，对主要皮层和联合皮层联络的抑制性能力增强，因此表现为CNV波幅度降低[20]，与Osborne等[21]研究结果一致。
本实验通过比较两组各项认知测验后发现，相较于健康受试者，CS患者的认知功能较差，与既往研究报告结果一致[22]。进一步分析发现CS患者的行为学数据错误率越高，CNV波幅越低，且具有相关性的CNV波多集中在CP3位点，提示CP3位点在DPX任务诱发CNV的相关实验中值得进一步研究。本实验还发现不管是对照组还是研究组行为学数据均与认知测验呈负相关，即行为学数据错误率越高，被试者的认知功能越差。但本研究发现，研究组中EBX-AY与持续操作2D呈正相关，这和既往研究结果不一致，考虑和实验过程中数据的采集过程、实验室环境因素、被试的异质性等原因有关[23]。在后续实验中，应尽量避免上述因素给实验带来的影响。
额顶区域的网络连接，尤其是前额叶和额叶前运动皮层，与CNV的产生有关。其中，外侧前额叶皮层对CNV的传播起关键作用，与CNV相关的启动区域包括丘脑、尾状核、壳核等丘脑-皮质-纹状体网络，以及前运动皮层、前扣带、背外侧和额叶皮层密切相关，即CNV的改变与认知相关[24]。进一步分析发现，CNV波幅和认知功能得分呈负相关，与既往研究结论一致，且本研究还发现对照组和研究组CNV波存在差异性。因此可推测，CNV波幅在某种程度上能反映患者的认知功能，即机体的认知功能越差，CNV波幅越小。综上，本研究考虑CNV相关参数可作为评估CS患者早期认知功能改变的神经电生理指标。
参考Mandrekar等[25]研究认为，AUC在0.50~ 0.70时为预测准确度较低，在0.71~0.90之间为准确度中等，而高于0.90则为高准确度。本研究中持续操作2D、3D、4D、持续均数以及连线测试、迷宫测试、CP3、CP4及CPZ位点的CNVA、CNVB、CNVB-A波幅诊断CS的准确度中等，而符号编码得分诊断CS的价值较高，说明上述指标可为CS的临床诊断提供参考。基于早筛、早诊利于CS诊疗的思路，DPX诱发的ERP CNV联合认知功能指标在鉴别CS方面具有较好的诊断价值，可为临床制定治疗方案提供有利指导。
综上所述，利用DPX任务诱发的CNV波波幅与CS患者的认知功能具有相关性，可作为评价CS患者认知功能受损程度等方面的客观神经电生理指标，为后续CS的指导治疗提供了一定的理论基础。但本研究样本量较小，且考虑到患者的安全性，选取的被试者均为较配合、病情较稳定的患者，这也可能对实验结果造成一定的影响。此外，本研究未能考虑到临床症状、临床分型以及病程对CNV波幅的影响，下一步研究需纳入病程、临床症状等更多相关因素进行分析。
附件见《医学新知》官网附录（https://yxxz.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202408045.pdf）
伦理声明：本研究已获得苏州市广济医院伦理委员会审核批准（批号：苏广伦审2022-013号）
作者贡献：研究设计和论文撰写：蒋凯；实验操作：王丹、韩露；数据采集和分析：康兆鹏；论文审定：杨绪娜
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
1.Edgar JC, Guha A, Miller GA. Magnetoencephalography for schizophrenia[J]. Neuroimaging Clin N Am, 2020, 30(2): 205-216. DOI: 10.1016/j.nic.2020.01.002.
2.孙鹏. 奥氮平对老年慢性精神分裂症患者心电图的影响[J]. 贵州医药, 2021, 45(7): 1120-1121. [Sun P. Effects of olanzapine on electrocardiogram in elderly patients with chronic schizophrenia[J]. Guizhou Medical Journal, 2021, 45(7): 1120-1121.] DOI: 10.3969/j.issn.1000-744X.2021.07.057.
3.Tomasik J, Rahmoune H, Guest PC, et al. Neuroimmune biomarkers in schizophrenia[J]. Schizophr Res, 2016, 176(1): 3-13. DOI: 10.1016/j.schres.2014.07.025.
4.Sawaki R, Kreither J, Leonard CJ, et al. Hyperfocusing of attention on goal-related information in schizophrenia: evidence from electrophysiology[J]. J Abnorm Psychol, 2017, 126(1): 106-116. DOI: 10.1037/abn0000209.
5.Carter CS, Minzenberg M, West R, et al. CNTRICS imaging biomarker selections: executive control paradigms[J]. Schizophr Bull, 2012, 38(1): 34-42. DOI: 10.1093/schbul/sbr114.
6.Ragland JD, Cohen NJ, Cool R, et al. CNTRICS imaging biomarkers final task selection: long-term memory and reinforcement learning[J]. Schizophr Bull, 2012, 38(1): 62-72.DOI: 10.1093/schbul/sbr168.
7.王雪,周郁秋,刘东玮,等. 精神分裂症不同时期认知功能损害特点及干预方式的研究进展[J]. 中国全科医学, 2021, 24(32): 4121-4125. [Wang X, Zhou YQ, Liu DW, et al. Recent advances in cognitive impairment in schizophrenia: stage-specific features and interventions[J]. Chinese General Practice, 2021, 24(32): 4121-4125.] DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.010.
8.张彦,肖卫东,王竞,等. 血清白细胞介素6、脑源性神经营养因子、甘油三酯、5-羟色胺与精神分裂症患者认知功能和攻击行为的关系分析[J]. 现代生物医学进展, 2023, 23(1): 52-57. [Zhang Y, Xiao WD, Wang J, et al. Relationship analysis between serum interleukin-6, brain-derived neurotrophic factor, triglycerides, 5-hydroxytryptamine and cognitive function and aggressive behavior in patients with schizophrenia[J]. Progress in Modern Biomedicine, 2023, 23(1): 52-57.] DOI: 10.13241/j.cnki.pmb.2023.01.010.
9.许又新. 对《精神分裂症防治指南》的意见[J]. 中国心理卫生杂志, 2011, 25(1): 26-27. [Xu YX. Advice for guideline of schizophrenia prophylaxis and treatment[J]. Chinese Mental Health Journal, 2011, 25(1): 26-27.] DOI: 10.3969/j.issn.1000-6729.2011.01.006.
10.纪丽杰, 焦清艳, 李美娟, 等. 不同症状首发精神分裂症患者睡眠质量与认知功能的相关性[J]. 中国健康心理学杂志, 2022, 30(9): 1281-1285. [Ji LJ, Jiao QY, Li MJ, et al. Correlation between sleep quality and cognitive function in patients with first-onset schizophrenia with different symptoms[J]. China Journal of Health Psychology, 2022, 30(9): 1281-1285.] DOI: 10.13342/j.cnki.cjhp.2022.09.001.
11.汪达山, 陈建华, 杜亚利, 等. 中华成人智力量表与韦氏成人智力量表中国修订版的相关研究[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2007, 33(1): 31-34. [Wang DS, Chen JH, Du YL, et al. A comparative study of ISCA and WAIS - RC[J]. Chinese Journal of Nervous and Mental Diseases, 2007, 33(1): 31-34.] DOI: 10.3969/j.issn.1002-0152.2007.01.007.
12.Hood AVB, Hutchison KA. Providing goal eliminates the reminders relationship between working memory capacity and Stroop errors[J]. Atten Percept Psychophys, 2021, 83(1): 85-96. DOI: 10.3758/s13414-020-02169-x.
13.康林,李珊,陆彩莲,等. MicroRNA与精神分裂症相关性的研究进展[J]. 国际精神病学杂志, 2023, 50(5): 917-921. [Kang L, Li S, Lu CL, et al. Research progress on the correlation between microRNA and schizophrenia [J]. Journal of International Psychiatry, 2023, 50(5): 917-921. ] DOI: 10.13479/j.cnki.jip.2023.05.080.
14.Lenartowicz A, Truong H, Engiquez KD, et al. Neurocognitive subprocesses of working memory performance[J]. Cogn Affect Behav Neurosci, 2021, 21(6): 1130-1152. DOI: 10.3758/s13415-021-00924-7.
15.Zhu XL, Tan SP, Wang ZR, et al. P50 suppression deficits andpsychopathology in Han Chinese patients with schizophrenia[J]. Neurosci Lett, 2017, 653: 346-350. DOI: 10.1016/j.neulet.2017.06.009.
16.Adler LE, Cawthra EM, Donovan KA, et al. Improved P50 auditory gating with ondansetron in medicated schizophrenia patients[J]. Am J Psychiatry, 2005, 162(2): 386-388. DOI: 10.1176/appi.ajp.162.2.386.
17.陈敏,王彬,高燕,等. 首发精神分裂症目标维持的事件相关电位研究[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2020, 46(5): 289-293. [Chen M, Wang B, Gao Y, et al. Study on event-related potentials of goal maintenance in first-episode schizophrenia[J]. Chinese Journal of Nervous and Mental Diseases, 2020, 46(5): 289-293.] DOI: 10.3969/j.issn.1002-0152.2020.05.007.
18.Henderson D, Poppe AB, Barch DM, et al. Optimization of a goal rmaintenance task for use in clinical applications[J]. Schizophr Bull, 2012, 38(1): 104-113. DOI: 10.1093/schbul/sbr172.
19.Kropp P, Kiewitt A, Göbel H, et al. Reliability and stability of contingent negative variation[J]. Appl Psychophysiol Biofeedback, 2000, 25(1): 33-41. DOI: 10.1023/a:1009533405695.
20.苏建红,于俊丽,闫煜君, 等. 利培酮对首发精神分裂症患者脑电图的影响分析[J]. 国际精神病学杂志, 2019, 46(4): 626-628, 636. [Su JH, Yu JL, Yan YJ, et al. Effect of risperidone on electroencephalogram in patients with first-episode schizophrenia[J]. Journal of International Psychiatry, 2019, 46(4): 626-628, 636.] DOI: CNKI:SUN:GWYJ.0.2019-04-015.
21.Osborne KJ, Kraus B, Lam PH, et al. Contingent negative variation blunting and psychomotor dysfunction in schizophrenia: a systematic review[J]. Schizophr Bull, 2020, 46(5): 1144-1154. DOI: 10.1093/schbul/sbaa043.
22.叶剑辉,宋清海,练维斌,等. 阿米舒必利联合度洛西汀对老年慢性精神分裂症患者认知功能和神经电生理的影响 [J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2019, 21(4): 357-361. [Ye JH, Song QH, Lian WB, et al. Effect of amisulpride combined with duloxetine on cognitive function and neuroelectrophysiology in elderly chronic schizophrenia patients[J]. Chinese Journal of Geriatric Heart Brain and Vessel Diseases, 2019, 21(4): 357-361.] DOI: 10.3969/j.issn.1009-0126.2019.04.006.
23.Henderson D, Poppe AB, Barch DM, et al. Optimization of a goal maintenance task for use in clinical applications[J]. Schizophr Bull, 2012, 38(1): 104-113. DOI: 10.1093/schbul/sbr172.
24.Fan J, Kolster R, Ghajar J, et al. Response anticipation and response conflict:an event-related potential and functional magnetic resonance imaging study[J]. J Neurosci, 2007, 27(9): 2272-2282. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3470-06.2007.
25.Mandrekar JN. Receiver operating characteristic curve in diagnostic test assessment[J]. J Thorac Oncol, 2010, 5(9): 1315-1316. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181ec173d.
欢迎访问中南医学期刊社系列期刊网站！
