胃癌是全球第五大常见肿瘤，高居癌症相关死亡原因第三位，对人类健康和生命构成严重威胁[1]。我国是胃癌高发国家，每年新发病例约占全球胃癌总数的40%，多数胃癌患者在诊断时已处于中晚期，初诊胃癌患者中约30%伴有远处转移[2]。一旦发生远处转移，胃癌患者5年生存率不足10%[3]。对于晚期转移性胃癌，目前化疗仍是主要治疗手段，但单纯化疗总体客观缓解率（objective response rate，ORR）偏低，预后较差[4]。因此，探寻并筛选更加高效的抗肿瘤治疗方案是临床亟待解决的问题。近来，免疫检查点抑制剂成为肿瘤临床治疗的研究热点，其通过与程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）或程序性死亡受体配体-1（programmed death- ligand 1，PD- L1）结合，从而阻断PD- 1/ PD-L1之间的相互结合，上调T细胞的生长和增殖，增强 T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身免疫功能实现抗肿瘤作用[5]。越来越多的研究显示在化疗基础上联合免疫检查点抑制剂可以增强抗肿瘤治疗效果[6-8]。与纳武单抗和帕博利珠单抗相比，信迪利单抗具有更高的结合亲和力[9]。研究表明信迪利单抗联合化疗在肺癌[9]、淋巴瘤[10]、直肠癌[11]中具有较好的疗效，但相关研究总体较少，结论也不完全一致。本研究拟探讨信迪利单抗联合SOX方案对晚期胃癌患者的疗效，以期为该类患者提供合理的治疗决策。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2020年1月至2024年1月上海交通大学医学院附属瑞金医院无锡分院收治的晚期转移性胃癌患者的临床资料。纳入标准：① 年龄20~80岁，Karnofsky评分＞60分，治疗前器官无严重损伤；②经组织病理学确诊为胃腺癌，HER-2阴性；③临床分期IV期，CT扫描证实具有可测量评价的肿瘤病灶；④预期寿命≥3个月；⑤临床资料完整。排除标准：①存在第二原发肿瘤；②既往曾接受过任何形式的抗肿瘤治疗，如手术、化疗、放疗等；③合并自身免疫性疾病，哺乳、妊娠期女性，存在精神类疾病或诊断史；④临床资料不全。本研究已通过上海交通大学医学院附属瑞金医院无锡分院伦理委员会审批（批号：20241210025）。
1.2 治疗方案
按治疗方案将纳入的患者分为治疗组与对照组。对照组接受奥沙利铂联合替吉奥（SOX）方案化疗。奥沙利铂（江苏恒瑞医药，批号：H20000337）：130 mg/m2，加入 5%葡萄糖注射液 250 mL，静脉滴注时间＞2 h，每周期第 1 天给药；替吉奥胶囊（齐鲁制药，批号：H20100150）：体表面积＜1.25 m2者予单次剂量 40 mg，体表面积为1.25~1.50 m2者予单次剂量 50 mg，体表面积 ＞1.50 m2者予单次剂量 60 mg，口服，2 次/d，每周期第一天开始共口服14 d，停药7 d，3周为 1 个化疗周期。
治疗组在SOX方案基础上联合信迪利单抗（信达生物，批号：S20180016），静脉滴注200 mg，每3周1次。对照组SOX方案6周期后改予替吉奥胶囊口服维持治疗，治疗组在完成SOX+信迪利单抗6周期后改予替吉奥胶囊口服联合信迪利单抗维持治疗，若病情出现进展则立即终止治疗并换用二线治疗方案。
1.3 观察指标
1.3.1 临床疗效
根据RECIST 1.1实体瘤疗效评定标准进行评价，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD）。CR、PR判定为化疗敏感，SD、PD为化疗不敏感，ORR为CR+PR患者所占百分比。
1.3.2 生活质量改善情况
治疗前后采用KPS评分[12]评估患者生活质量，总分100分，每10分为1个等级，0分表示死亡，100分表示正常。患者治疗后的生活状态分为3个等级：进展，KPS评分下降＞10分；稳定，评分降低或增加10分及以内；改善，评分提高＞10分。
1.3.3 不良反应
记录两组治疗过程中的不良反应，参照抗肿瘤药物不良反应评价标准CTCAE 5.0将骨髓抑制、呕吐、腹泻、肝功能损害、神经毒性、口腔黏膜炎等不良反应由轻到重分为I~V级。本研究中未出现V级不良反应，未出现治疗相关死亡，因此，仅比较两组中Ⅲ~IV级不良反应发生率。
1.3.4 生存情况
通过HIS系统信息查询、门诊随访和电话随访，随访终点事件为患者出现PD、死亡或至最终观察日期2025年2月28日。比较患者无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。
1.4 统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料采用例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Log-rank检验，比较两组生存情况；Cox比例风险模型评估对治疗预后的影响因素。检验双尾P值，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入115例晚期胃癌患者，其中治疗组52例、对照组63例。两组患者在性别、年龄、饮酒史、吸烟史、肿瘤分化程度、原发肿瘤部位、PD-L1表达状态、腹膜转移、转移器官数目方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
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表格1 两组临床资料比较（n，%）
Table1.Comparison of clinical data between two groups (n, %)
2.2 临床疗效与生活质量改善情况
治疗组CR 2例，PR 29例；对照组CR 1例，PR 23例。治疗组ORR显著高于对照组（59.62% vs. 38.10%），差异有统计学意义（P＜0.05）；分层分析显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，治疗组CR 1例，PR 16例；对照组CR 1例，PR 11例治疗，治疗组ORR显著高于对照组（73.91% vs. 37.50%），差异有统计学意义（P ＜0.05）。
治疗组生活质量改善27例，对照组生活质量改善15例，治疗组生活质量改善率显著高于对照组（51.92% vs. 23.81%），差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.3 不良反应发生率
未观察到V级不良反应，两组Ⅲ~IV级骨髓抑制、呕吐、腹泻、肝功能损害、神经毒性、口腔黏膜炎等不良反应发生率差异无统计学意义（P ＞0.05），见表2。
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表格2 两组不良反应比较（n，%）
Table2.Comparison of adverse reactions between two groups (n, %)
2.4 生存情况
患者随访时间范围为2.5~52.0个月，中位随访时间37.0个月。治疗组中位PFS（9.3个月vs. 8.1个月）和中位OS（16.0个月 vs. 12.8个月）显著优于对照组；分层分析显示，PD-L1 CPS≥5患者中，治疗组中位PFS（10.2个月 vs. 7.0个月）和中位OS（17.2个月vs. 11.0个月)显著优于对照组（P＜0.05），差异具有统计学意义（P＜0.05），见图1。
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图1 两组患者Kaplan-Meier曲线
Figure1.Kaplan-Meier curves for the two groups of patients
注：A.总体患者PFS曲线；B.总体患者OS曲线；C.PD-L1 CPS≥5患者PFS曲线；D.PD-L1 CPS≥5患者OS曲线。
2.5 多因素Cox回归分析
Cox风险模型结果显示治疗分组是影响患者PFS[HR=0.513，95%CI（0.333，0.791）]和OS [HR=0.656，95%CI（0.438，0.984）]的独立预后因素（表3）。
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表格3 多因素Cox回归分析
Table3.Multivariate Cox regression analysis
3 讨论
化疗是晚期胃癌患者最主要的临床治疗手段之一，但单纯化疗有效率较低，且容易发生肿瘤耐药导致治疗失败。随着临床研究的不断深入，免疫治疗为肿瘤的综合诊疗提供了新方向，且已有研究证实在化疗的基础上给予免疫检查点阻断，能明显提升抗肿瘤疗效[13-14]。本研究治疗组ORR显著高于对照组，提示化疗和免疫治疗具有协同效应，联合用药可以增强治疗效果，与多项研究结果基本一致[15-18]。化疗可通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡、释放肿瘤抗原、促进树突状细胞成熟以及减少免疫抑制细胞，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的识别、杀伤能力。与此同时，信迪利单抗作为 PD-1 抑制剂，能够阻断肿瘤细胞通过 PD-L1/PD-1 通路对 T 细胞的抑制，恢复效应 T 细胞的杀伤功能，使免疫系统能够更有效地攻击肿瘤细胞，提升抗肿瘤治疗疗效。
本研究未发现两种治疗方案在III~IV级不良反应的发生率方面存在统计学差异，与Chen等 [19]研究结果基本相符。此外，在胃或胃食管交界处癌[15]、骨肉瘤[16]的研究中，也发现类似结果，即化疗联合信迪利单抗免疫治疗的相关不良反应发生率并无明显增加。然而，一项针对晚期非小细胞肺癌的Meta分析显示，化疗联合信迪利单抗治疗组≥3级毒副反应的发生率显著升高 [20]，与本研究结果矛盾，可能与肿瘤类型、化疗方案、疗程长短、种族不同等因素有关。除了治疗相关毒副反应，生活质量改善情况也是临床关注的重点。本研究中治疗组生活质量改善率显著高于对照组，与一项晚期食管鳞癌的研究结果一致[21]，提示化疗联合信迪利单抗免疫治疗，可增强机体免疫功能，提升治疗反应率、疾病控制率，延缓肿瘤进展，进而改善生活质量。本研究发现信迪利单抗联合SOX化疗患者中位PFS、OS均显著延长，在PD-L1 CPS≥5患者中，也有类似效果，与非鳞状非小细胞肺癌[22]、骨肉瘤[16]等研究结果一致。然而，在胰腺癌患者中，信迪利单抗联合化疗并未改善患者中位OS[17]。上述研究结果的不一致可能与不同肿瘤的生物学特征、免疫微环境及治疗背景差异相关。胃癌、肺癌的PD-L1 表达率、肿瘤突变负荷及肿瘤浸润淋巴细胞水平显著高于胰腺癌，信迪利单抗阻断 PD-1/PD-L1 通路后，更易与化疗产生协同抗肿瘤效应。而胰腺癌被称为“免疫冷肿瘤”，PD-L1 表达极低、肿瘤浸润淋巴细胞稀少，免疫治疗难以激活效应T细胞，即使联合化疗也难以打破免疫抑制微环境。此外，胰腺癌化疗方案（该研究中FOLFIRINOX方案为三药联合化疗）本身毒性较高，可能抵消化疗联合免疫治疗的潜在获益，最终导致联合方案未能改善 OS。
本研究存在一定局限性。首先，本研究为回顾性研究，时间跨度较大，患者在治疗和随访方式上存在一些差异，可能会导致分析结果的异质性；其次，本研究样本量较小，可能影响统计学检验效能；此外，单中心回顾性研究容易受到数据选择偏倚的影响，导致研究结果的因果推断能力较弱。因此，未来仍需要进一步开展多中心、大样本量的前瞻性随机对照研究进行探索论证。
综上所述，与SOX化疗相比，信迪利单抗联合SOX化疗治疗晚期胃癌患者可显著提高治疗有效率、延长PFS及OS，改善生活质量，且不良反应未见明显增加。
伦理声明：本研究已通过上海交通大学医学院附属瑞金医院无锡分院伦理委员会审批（批号：20241210025）
作者贡献：研究设计及实施、质量控制、论文撰写：赵万；疗效评估、资料收集、数据核对、统计分析：颜婧、郭亚平、付庆华；毒副反应评价、生存随访、核对文献：罗琰、张晓娟、陈洋、杨艺；研究指导、论文审校、数据解释：唐新宇
数据获取：本研究使用和分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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