代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），曾用名非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一种与肝脏脂质代谢紊乱和遗传易感密切相关的慢性代谢应激性肝病，影响全球38%的成年人[1- 2]。过去20年间，我国MAFLD患病率从23.8%攀升至32.9%[3]，MAFLD已取代乙型肝炎成为我国最常见的慢性进展性肝病[2]。近年来，MAFLD患病呈现年轻化趋势 ，识别MAFLD的危险因素并采取预防措施对于降低MAFLD及其相关疾病的发生风险具有重要意义。
地铁职工作为城市交通运行保障的重要力量，具有长期夜班轮班、高强度工作、地下封闭环境作业等职业特点，这些因素可能导致生物节律紊乱、睡眠时间缩短和睡眠质量下降等问题，从而增加代谢性疾病发生风险[4-6]。已有研究显示，睡眠情况与NAFLD密切相关。一项基于韩国69 463名中年人开展的横断面研究显示， ≤5 h的短睡眠时长和睡眠质量差与NAFLD患病风险增加有关[7]；基于东风-同济队列的研究则表明，长睡眠时长与NAFLD发病风险增加有关[8]；另一项基于中国台湾省6 663名成人的横断面研究却并未发现睡眠时长与NAFLD患病风险存在显著关联，但在男性中睡眠质量差与NAFLD患病风险降低有关[9]；而一项Meta分析显示，睡眠质量差与NAFLD患病间并无显著关联[10]。现有研究对睡眠情况与NAFLD的关联尚存争议。既往研究提示，体重指数（BMI）可能在睡眠时长与NAFLD的关系中起重要作用，但并未进一步探讨其可能的中介作用[11]。此外，研究发现超40%的地铁职工患有NAFLD，这一比例显著高于普通人群的平均患病率[12]。地铁职工作为轮班制职业人群，长期面临睡眠剥夺与节律紊乱，可能面临更高的MAFLD患病风险。然而，国内外涉及地铁职业人群健康的研究十分有限，缺乏探讨睡眠情况与地铁职工MAFLD患病关联的大样本研究。因此，本研究基于武汉地铁职工人群，采用横断面研究设计，探讨睡眠时长和睡眠质量与MAFLD患病的关联，并进一步探讨BMI在睡眠时长与MAFLD关联中潜在的中介作用，以期为MAFLD高危人群的识别和地铁职工的健康管理提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为横断面研究设计。于2018—2019年向武汉地铁集团有限公司全体在职员工发布招募信息，11 960人同意参与本研究并完成问卷调查，9 560人同时完成体格检查并提供血液样本。纳入标准：同时完成问卷调查和体格检查，并提供血液样本。排除标准：①睡眠相关信息缺失；②患有恶性肿瘤；③未行肝脏B超；④MAFLD诊断相关信息缺失。本研究已获得武汉市疾病预防控制中心伦理委员会批准（WHCDCIRB-K-2018042），所有研究对象均签署知情同意书。
1.2 资料收集
1.2.1 睡眠时长和睡眠质量
采用匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）测量睡眠状况[13]。睡眠时长通过PSQI中“近1个月，您每晚实际睡眠时间是多少小时？”获得，并将其分为＜6 h、6~＜7 h、7~＜8 h、8~＜9 h、≥9 h。根据PSQI评分将睡眠质量分为3组：好（0~5分）、一般（6~ 10分）和差（11~21分）。
1.2.2 MAFLD
体格检查由体检机构的专业医护人员进行，包括身高、体重、腹部B超、胸部X光、肺功能检查等。BMI通过体重除以身高的平方获得。血脂、血糖等通过采集研究对象空腹静脉血进行检测，血压在研究对象安静休息至少5 min后进行测量。
研究人员根据国际专家共识诊断MAFLD[14]，即肝脏B超提示存在脂肪肝，同时满足超重/肥胖标准（亚洲人BMI＞23 kg/m2）、糖尿病和代谢功能障碍三个条件之一。以下代谢异常风险因素中，至少存在两项者为代谢功能障碍：①血压： ≥130/85 mmHg或接受降压药物治疗；②血甘油三酯：≥1.7 mmol/L或接受降脂药物治疗；③血高密度脂蛋白胆固醇：男性＜1.0 mmol/ L，女性 ＜1.3 mmol/L，或接受调脂药物治疗；④ 糖尿病前期：空腹血糖5.6~6.9 mmol/L。根据MAFLD诊断标准将研究对象分为MAFLD组与非MAFLD组。
1.2.3 协变量定义
由经过统一培训的调查员采用面对面询问的方式对纳入人群开展问卷调查，调查内容包括人口学信息（年龄、性别、教育水平等）、生活方式（吸烟、饮酒、饮食、锻炼、睡眠等）、疾病史（高血压、血脂异常、糖尿病等）和职业史（轮班制、轮班时长和工种）等。对获得的运动方式进行代谢当量（metabolic equivalent，MET）的赋值[15]，MET≥6为高强度运动，MET 3~6 为中等强度运动。将积极锻炼定义为中等强度运动或中高强度运动联合≥150 min/周或高强度运动≥ 75 min/周[16]。高血压、血脂异常和糖尿病通过实验室检测结果、患者自述的医生诊断和用药情况相结合来确定。
1.3 质量控制
完成后的问卷由质量控制人员进行抽查，对错项、漏项和逻辑错误等不合格问卷及时退回重新调查。问卷录入采用Epidata 3.1软件进行双录入并进行一致性核对。
1.4 统计学分析
采用SAS 9.4软件和R 4.3.2软件进行统计分析，双侧检验水准α=0.05。连续变量符合正态分布，采用均数和标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；分类变量采用例数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归模型分析睡眠时长和睡眠质量与MAFLD的关联，基于既往文献报道进行校正因素筛选[17-18]，模型逐步调整年龄、性别、教育水平、吸烟状态、饮酒状态、积极锻炼、轮班工作、谷薯类、豆及豆制品、蔬菜水果、奶及奶制品、畜禽肉类、水产品和蛋类的饮食频次（≥ 5 次 / 周、 ＜5次/周）、高血压、血脂异常、糖尿病、睡眠时长和PSQI评分。为了解睡眠时长和睡眠质量独立于BMI的作用，在全模型基础上额外校正BMI。采用限制性立方样条曲线探究睡眠时长和睡眠质量（PSQI评分作为连续变量）与MAFLD可能存在的非线性关联。采用R软件包“mediation”进一步探索BMI在睡眠时长与MAFLD关联中可能的介导作用[19]。中介模型采用线性回归模型，结局模型采用Logistic回归模型。对睡眠时长与MAFLD的关联进行分层分析，分层变量包括性别、BMI、现在吸烟、现在饮酒、积极锻炼、轮班工作、高血压和血脂异常，将分层变量（分类变量）和自变量（连续变量）的乘积作为交互项纳入模型进行交互作用分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入8 650名研究对象，MAFLD组2 420例，非MAFLD组6 230例，MAFLD患病率为27.98%。平均年龄为（27.10±4.10）岁，平均BMI为（23.3± 3.7）kg/m2。MAFLD组与非MAFLD组在年龄、性别、BMI、吸烟状态、饮酒状态、睡眠时长、轮班工作、高血压、血脂异常、糖尿病、畜禽肉类饮食频次方面存在统计学差异（P＜0.05），见表1。
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表格1 研究对象基本特征（n，%）
Table1.Basic characteristics of study population (n, %)
注：*连续性变量符合正态分布，采用均数和标准差（x ± s）表示；此外分别有22、17、14、175、500、462、557、98、492、298、436、321、504、418名研究对象体重指数、吸烟状态、饮酒状态、积极锻炼、高血压、血脂异常、糖尿病和谷薯类、豆类、蔬果类、奶及奶制品、畜禽肉类、水产品和蛋类饮食频次信息缺失。
2.2 睡眠时长和质量与MAFLD的关 联
与睡眠时长7~＜8 h者相比，校正人口学特征、生活方式、轮班工作和慢性病患病情况后（模型3），睡眠时长6~＜7 h者MAFLD患病风险增加19% [OR=1.19，95%CI（1.02，1.04）]，睡眠时长≥9 h者MAFLD患病风险降低19% [OR=0.81，95%CI（0.69，0.95）]，睡眠时长＜6 h和8~＜9 h与MAFLD的关联不存在统计学意义，睡眠时长每增加1 h，MAFLD患病风险降低8% [OR=0.92，95%CI（0.88，0.96）]；未发现睡眠质量与MAFLD存在显著关联（表 2）。限制性立方样条曲线分析未发现睡眠时长与MAFLD患病存在显著的非线性关系（P总体＜0.001，P非线性= 0.928），见图1。模型中增加校正BMI后，睡眠时长与MAFLD的关联不再具有统计学意义，BMI可能在睡眠时长与MAFLD的关联中起到中介作用（表 2）。
校正人口学特征、生活方式、轮班工作、慢性病患病情况和BMI后（模型3+BMI），睡眠质量与MAFLD发病风险无显著关联（表 2）。限制性立方样条曲线分析未发现PSQI与MAFLD间存在显著的非线性关系（P总体=0.847，P非线性=0.567），见图1。
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表格2 睡眠时长和睡眠质量与MAFLD的关联
Table2.Association of sleep duration and sleep quality with MAFLD
注：模型1校正年龄、性别和教育水平；模型2进一步校正吸烟状态、饮酒状态、积极锻炼、轮班工作和谷薯类、豆及豆制品、蔬菜水果、奶及奶制品、畜禽肉类、水产品和蛋类的饮食频次；模型3进一步校正高血压、血脂异常、糖尿病、PSQI评分和睡眠时长，除外自变量本身。
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图1 睡眠时长和睡眠质量（PSQI评分）与MAFLD的剂量-反应关系
Figure1.Dose-response relationship of sleep duration and sleep quality (PSQI score) with MAFLD
注：模型校正年龄、性别、教育水平、吸烟状态、饮酒状态、积极锻炼、轮班工作、谷薯类、豆及豆制品、蔬菜水果、奶及奶制品、畜禽肉类、水产品和蛋类的饮食频次、高血压、血脂异常、糖尿病、睡眠时长和PSQI评分，除外自变量本身。
2.3 分层分析
分层分析结果显示，睡眠时长与MAFLD患病的关联在非现在饮酒者中更加显著，与睡眠时长7~＜8 h者相比，睡眠时长＜6 h [OR=1.33，95%CI（1.02，1.73）]、6~＜7 h [OR=1.26，95%CI（1.05，1.50）]与MAFLD患病风险增加相关，而睡眠时长≥9 h者[OR=0.80，95%CI（0.67，0.96）]与MAFLD患病风险降低相关。而在现在饮酒者中，睡眠时长与MAFLD患病的关联不具有统计学意义。睡眠时长与饮酒状况存在显著的交互作用（P 交 互=0.009）；在不同性别、BMI、吸烟状况、锻炼情况、轮班工作、高血压、血脂异常的亚组人群中，差异均无统计学意义（P交互均 ＞0.05），见表3。
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表格3 睡眠时长与MAFLD关联的分层分析
Table3.Association between sleep duration and MAFLD among subgroups
注：模型校正年龄、性别、教育水平、吸烟状态、饮酒状态、积极锻炼、轮班工作、谷薯类、豆及豆制品、蔬菜水果、奶及奶制品、畜禽肉类、水产品和蛋类的饮食频次、高血压、血脂异常、糖尿病和PSQI评分，除外分层变量本身。
2.4 BMI在睡眠时长与MAFLD关联中的中介作用
中介分析结果显示，睡眠时长与BMI存在负相关[β=-0.19，95%CI（-0.24，-0.13）]；BMI与MAFLD存在正相关[OR=2.04，95%CI（1.97，2.12）]。BMI在睡眠时长与MAFLD的关联中平均因果中介效应为-0.04 [95%CI（-0.05，-0.03）]，介导比例为93.8% [95%CI（65.5%，163.0%）]，见图2。
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图2 BMI在睡眠时长与MAFLD关联中的介导效应
Figure2.Mediation effect of BMI on the association of sleep duration with MAFLD
注：中介模型采用线性回归模型，校正年龄、性别、教育水平、吸烟状态、饮酒状态、积极锻炼、轮班工作、谷薯类、豆及豆制品、蔬菜水果、奶及奶制品、畜禽肉类、水产品和蛋类的饮食频次、高血压、血脂异常、糖尿病和PSQI评分；结局模型采用Logistic回归模型，进一步校正BMI；ACME.平均因果中介效应；ADE.平均直接效应；BMI.体重指数；MAFLD. 代谢相关脂肪性肝病。
3 讨论
本研究显示，在地铁职工人群中，睡眠时长6~＜7 h与MAFLD患病风险增加有关，≥9 h与MAFLD患病风险降低有关，BMI在睡眠时长和MAFLD的关联中起到中介作用。本研究可为地铁职业人群MAFLD的早期预防和健康促进提供科学依据，为职业健康政策的制定提供基础。
既往研究中，睡眠时长与NAFLD的关联结果并不一致。来自中国[20]、日本[21]和韩国[7]的研究均显示，短睡眠时长与NAFLD患病风险增加有关。而另一项回顾性队列研究则显示，在男性中，短睡眠时长与NAFLD发病风险降低有关[22]。基于东风-同济队列[8]和韩国基因组流行病学队列[23]开展的研究发现，长睡眠时长与NAFLD发生风险增加有关。另一项横断面研究则发现， ＜ 6 h的短睡眠时长可增加8%的NAFLD患病风险，≥8 h的长睡眠时长可降低12%的NAFLD患病风险[11]。此外，也有研究显示，睡眠时长与NAFLD患病风险不存在统计学的关联[9, 24]。本研究发现，睡眠时长6~＜7 h与MAFLD患病风险增加有关，≥9 h与风险降低有关，尽管＜6 h组与MAFLD患病的关联未达到统计学意义，但整体方向一致。上述研究结果的差异可能与不同研究中研究对象的年龄、职业特点、各研究类型、样本量、结局定义、参照组设置和校正变量等方面的差异有关。
本研究未发现睡眠质量与MAFLD患病的关联，与既往研究结果一致[10]。然而，现有证据呈现不一致性，部分横断面研究显示，睡眠质量差是NAFLD的危险因素[7, 25]，而另一项横断面研究则在男性中观察到睡眠质量差与NAFLD患病风险呈负相关，女性中并未发现这种关联[9]。目前探究睡眠质量与MAFLD关联的研究结果仍存在分歧，且多为横断面设计，缺乏前瞻性证据。未来需要更多大样本、长随访时间的前瞻性研究进一步探索和验证睡眠质量与MAFLD的关联。
睡眠时长与MAFLD关联的潜在机制仍不清楚。本研究发现，BMI在睡眠时长和MAFLD患病的关联中起中介作用。实验研究表明，睡眠不足可通过降低瘦素水平和增加胃饥饿素分泌促进食欲增加，导致过量能量摄入[26]。同时，睡眠不足和睡眠障碍可影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致血浆肾上腺皮质激素和皮质醇升高，引起胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱，促进脂肪在肝脏沉积 [27-28]。另一方面，既往流行病学证据显示，较长的睡眠时长与较低的饮食热量摄入有关[29]。对于习惯性睡眠限制的成人，延长睡眠时间可改善胰岛素敏感性，从而降低代谢紊乱的风险[30]。这些因素共同作用，有助于维持正常的体重和代谢平衡，进而对肝脏代谢产生积极影响。此外，轮班工作者更可能存在失眠、睡眠碎片化和打鼾等睡眠问题[31]以及更高的炎症水平[32]和氧化应激水平[33]。在地铁职工这一长期面临夜班倒班工作的特殊人群中，较长的睡眠时长可能是对睡眠质量差的一种“补偿机制”[17]。个体通过延长睡眠时间，可能缓解轮班工作带来的不利影响，进而降低MAFLD患病风险。然而，一些观察性研究也发现，NAFLD可对睡眠状态产生影响，具体表现为，NAFLD患者睡眠时间缩短、睡眠时间延迟、睡眠质量变差以及阻塞性睡眠呼吸暂停发生风险增加[34]。NAFLD也可能通过影响褪黑素代谢等途径改变睡眠结构[34]。这种潜在的双向作用提示，在横断面研究中，对于结果的解释需要保持谨慎。未来需要更多研究进一步阐明睡眠时长与MAFLD关联的潜在机制。
本研究也存在一定的局限性。首先，本研究为横断面设计，睡眠时长、BMI和MAFLD的因果关系难以明确，中介效应的估计可能存在偏差，以及可能存在未测量的混杂因素，相关结果需谨慎解读。研究结果仍需大样本量、长随访时间的前瞻性研究进一步验证。其次，睡眠情况是通过研究对象自报获得，可能存在错分偏倚。未来的研究应基于可穿戴设备监测的睡眠情况进行分析，可能获得更加可靠的结果。最后，较为年轻的研究对象限制了结果的外推。
综上所述，本研究发现，地铁职工中，6~＜ 7 h的睡眠时长与MAFLD患病风险增加有关， ≥ 9 h的长睡眠时长与患病风险减少有关，BMI在睡眠时长和MAFLD的关联中起到介导作用。因此，针对该人群MAFLD的预防可采取双重策略：一方面可通过健康睡眠改善休息质量与时长；另一方面，对于因工作性质而难以调整睡眠模式的群体，应重点推行基于工作场所的体重管理干预措施，如结构化营养指导、工间锻炼及健康膳食支持。本研究可为地铁企业制定合理的工作时间安排和系统性健康促进策略提供依据，有助于保障职工健康，提升劳动效能。
伦理声明：本研究已获得武汉市疾病预防控制中心伦理委员会批准（批号：WHCDCIRB- K-2018042）
作者贡献：研究设计：彭荣、何振宇；数据收集：刘俊玲、石斌、陶懿、闫雪平；数据分析和论文撰写：彭荣；文章审阅：刘俊玲、何振宇
数据获取：本研究中使用和（或）分析的数据可联系通信作者获取
利益冲突声明：无
致谢：不适用
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